革蘭陽性球菌感染患者接受達托霉素治療的安全性和有效性觀察

楊光　張格睿　萬獻堯

【摘要】 目的 應用達托霉素治療嚴重革蘭陽性球菌感染患者， 觀察其安全性和有效性。方法 回顧性分析31例接受達托霉素靜脈治療的嚴重革蘭陽性球菌感染患者的臨床資料。結果 31患者感染類型包括菌血癥11例， 皮膚軟組織感染8例， 顱內感染4例， 腹腔感染4例， 感染性心內膜炎3例以及導管相關性感染1例。其中26例（83.9%）患者治療成功， 臨床癥狀明顯緩解或消失。4例患者（12.9%）應用達托霉素出現不良反應， 但都沒有產生嚴重后果。結論 達托霉素用于治療嚴重革蘭陽性球菌感染患者是安全且有效的。

【關鍵詞】 達托霉素；革蘭陽性球菌；嚴重感染

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.099

革蘭陽性球菌引起的感染越來越普遍， 并且仍然是導致住院患者死亡的主要原因之一。許多革蘭陽性球菌都對普通的抗菌藥物耐藥， 如甲氧西林和萬古霉素。在美國， 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的比例由1995年的22%上升到2001年的57%， 同時， 大約60%的屎腸球菌對萬古霉素耐藥， 75%的凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥[1]。雖然萬古霉素仍然是治療MRSA感染的首選藥物， 但是即使應用萬古霉素， MRSA感染引起的反復菌血癥和病死率仍呈逐年上升趨勢[2]。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 將大連醫科大學附屬第一醫院重癥醫學科2011年6月～2014年12月接受達托霉素靜脈治療的嚴重革蘭陽性球菌感染的31例患者的臨床資料進行回顧性分析。男14例， 女17例。所有使用達托霉素患者均通過大連醫科大學倫理委員會審批。

1. 2 方法 31例患者均給予達托霉素（6～10 mg/kg， 靜脈給藥， 每24小時1次）。劑量由重癥醫學科醫師根據每例患者的臨床狀況、合并癥及腎臟功能進行調整。肌酐清除率<30 ml/min的患者每48小時給藥1次。所有的患者都住院治療以便完成達托霉素的靜脈治療方案。使用達托霉素患者均記錄下列信息， 包括年齡、性別、第一診斷和第二診斷、之前的抗生素治療和達托霉素的應用方案、每日體溫及心率變化、用藥前后各臟器功能變化（包括肝腎功、心肌酶學、凝血象、血常規）。所有的患者都由病原學結果以確定病原菌及其藥敏結果。采用法國生物梅里埃公司的API鑒定系統或采用Microscan96鑒定系統進行鑒定。儀器為美國Becton Dickinson公司生產的Bactec9120血培養儀和德國Siemens公司生產的Microscan WalkAway96全自動細菌鑒定儀。采用紙片法對分離菌株進行藥敏實驗。所有藥敏紙片購自OXOID公司。按CLSI更新的判讀標準進行結果評價。以大腸埃希氏菌ATCC25922， 金黃色葡萄球菌ATCC25923， 銅綠假單胞菌ATCC27853進行質量控制。

1. 3 判定標準[3， 4] 臨床治療失?。孩俑腥緦е碌乃劳?。②達托霉素治療14 d后感染的癥狀及體征仍無明顯改善。微生物水平的失敗定義為可以從接受達托霉素治療的患者血液或感染部位持續監測到陽性結果。

2 結果

31例患者因嚴重革蘭陽性菌感染住院， 并且接受達托霉素治療至少48 h。達托霉素的劑量應用情況是22例患者6 mg/（kg·d）， 8例患者8 mg/（kg·d）和1例患者10 mg（kg·d）。接受最大劑量治療的是1例感染性心內膜炎患者。應用萬古霉素和（或）利奈唑胺無效后改為應用達托霉素治療的患者為26例， 顧慮萬古霉素和（或）利奈唑胺的不良反應而應用達托霉素治療的患者為5例。應用達托霉素治療持續的時間范圍是2～27 d， 平均（12.03±6.20）d。菌血癥11例， 皮膚組織感染8例， 顱內感染4例， 腹腔感染4例， 感染性心內膜炎3例， 導管相關感染1例。微生物學結果：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌各8例， 木糖葡萄球菌4例， 人葡萄球菌3例， 溶血性鏈球菌1例， 屎腸球菌5例， 糞腸球菌2例。26例（83.9%）治療成功， 3例失敗， 2例治療3 d后自愿退出本次研究。有4例患者（12.9%）應用達托霉素出現不良反應， 包括2例血肌酸激酶（CK）水平升高、1例轉氨酶升高和1例皮疹伴瘙癢。所有副作用都相對輕微。沒有達到3、4級不良反應的患者。沒有患者因為不良反應而停止達托霉素治療。

3 討論

雖然萬古霉素仍然是許多革蘭陽性耐藥菌感染的一線用藥， 但是萬古霉素治療的臨床失敗率呈現增長趨勢。導致萬古霉素治療失敗的因素包括細菌清除速度較慢、藥動學特征較差以及最低抑菌濃度（MIC）的波動[5]。較差的藥動學特性降低了萬古霉素的療效， 具體體現在組織滲透性波動和該藥劑量偏高。幾項研究均證明了萬古霉素的肺組織滲透性尤其差。在低載菌量時萬古霉素可在給藥32 h內產生殺菌活性， 但在MRSA高載菌量時用藥72 h仍不能產生殺菌作用。此外， 在過去幾十年中， 萬古霉素的最低殺菌濃度（MBC）呈穩步升高趨勢。鑒于此， 美國食品藥品監督管理局（FDA）降低了金黃色葡萄球菌感染的藥物敏感度臨界值。

總之， 達托霉素安全有效， 可能是治療革蘭陽性球菌菌血癥和嚴重耐藥金黃色葡萄球菌感染的良好選擇。針對嚴重MRSA/VISA等耐藥革蘭陽性球菌感染的患者， 加大達托霉素用藥劑量似乎是一個好的選擇。

參考文獻

[1] Rolston KV， Besece D， Lamp KC， 等. 達托霉素用于治療粒細胞缺乏癥患者革蘭陽性菌感染. 中國感染與化療雜志， 2014（6）： 539.

[2] 徐時方， 徐建國， 侯賽妙， 等. 達托霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染21例. 實用醫學雜志， 2014（23）：3878-3879.

[3] 袁莉莉， 李光輝. 達托霉素在耐藥革蘭陽性菌感染中的臨床應用. 中國感染與化療雜志， 2015（3）：275-280.

[4] 楊九一， 顧健. 利奈唑胺和萬古霉素對重癥監護治療病房革蘭陽性球菌感染患者治療效果的Meta分析. 臨床藥物治療雜志， 2015（3）：61-66.

[5] 王一民， 劉穎梅， 曹彬. 革蘭陽性球菌治療的優化策略. 傳染病信息， 2014（3）：180-183.

[收稿日期：2015-08-17]