重癥藥疹的臨床治療進展

趙秘密，賀 羽綜述，周 汛，2△審校

（1.重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科，重慶400016；2.重慶市中醫院皮膚美容科400021）

重癥藥疹的臨床治療進展

趙秘密1，賀 羽1綜述，周 汛1，2△審校

（1.重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科，重慶400016；2.重慶市中醫院皮膚美容科400021）

危重病； 藥疹/病因學； 藥用制劑； 表皮壞死松解癥； 藥物超敏反應； 綜述

重癥藥疹（severe drug eruption，SDE）是指皮損分布廣泛、全身中毒癥狀較重以及多個系統受損的一類藥疹，包括重癥多形紅斑型藥疹、Steven-Johnson綜合征（Steven-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解型藥疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、剝脫性皮炎型藥疹及藥物超敏反應綜合征等?？梢芍旅羲幬锒鄻樱Ｒ詣e嘌呤醇、磺胺類、頭孢菌素、喹諾酮類、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和非甾體抗炎藥多見。重癥藥疹的組織病理學特點為進行性廣泛的角質形成細胞凋亡及其導致的表皮、真皮層分離，其中Fas-FasL信號轉導途徑為目前公認的致凋亡機制之一。起病急，進展迅速，可出現全身中毒癥狀，若搶救不及時，可因繼發感染、肝腎衰竭、電解質紊亂、內臟出血等而危及生命。該病發生率雖低，但死亡率極高，盡早治療極其重要。所以臨床上治療的目的是盡快控制病情進展、預防并發癥、減少死亡率。目前國內外尚無統一的治療指南，許多推薦的治療方案還存在爭議。本文簡要對重癥藥疹近些年的臨床治療進展作一綜述。

1 一般治療

立即停用致敏藥物可降低死亡率并改善預后。早期轉移到燒傷單元，加強對病房的消毒隔離，減少感染機會。局部創面予以外用藥物治療及紅外線照射，同時保護氣道，予以充足的營養支持治療，保持水、電解質及酸堿平衡，并預防感染及血栓栓塞。必要時，可適當提高環境溫度及輔以充分的鎮痛。同時，情感支持也頗為重要。

2 糖皮質激素

糖皮質激素作用于免疫系統，抑制T細胞活化，減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）等炎癥介質的釋放而抑制Fas介導的角質細胞凋亡。在糖皮質激素中，氫化可的松注射液因其含有相當劑量的酒精，大劑量應用可能對肝腎功能造成影響，而地塞米松、甲潑尼松龍等更安全。目前甲潑尼松龍最常用于重癥藥疹的治療，給藥要做到早期、足量、足療程，若病情未明顯控制，可增加原劑量的1/3～1/2以控制病情。必要時，可采取劑量相當于潑尼松10～25 mg/（kg·d）的改良沖擊療法靜脈滴注3～5 d后，待病情好轉、無新發皮損、體溫下降后可逐漸緩慢減量。Schneck等[1]采用中到大劑量糖皮質激素（100～500 mg）治療SJS/TEN結果表明該治療有效。Chantaphakul等[2]的最新一項回顧性研究結果表明，系統使用糖皮質激素治療TEN是有效的。另外，系統使用糖皮質激素可減少人類皰疹病毒6陰性的藥物超敏綜合征患者的住院及發熱時間[3]。但需警惕大劑量糖皮質激素增加感染、消化性潰瘍、血糖升高、血壓升高等風險，并及時對癥處理。另外，糖皮質激素可能為增加死亡率的一項獨立危險因素，其應用受到廣泛爭議。

3 免疫球蛋白

免疫球蛋白可阻斷Fas受體、抑制細胞凋亡。Barron等[4]的一項系統評價顯示，靜脈滴注人免疫球蛋白大于2 g/d可顯著降低重癥藥疹的死亡率。國外有報道稱靜脈使用免疫球蛋白成功治療拉莫三嗪相關的藥物超敏反應綜合征[5]。部分患者使用免疫球蛋白可發生進針部位疼痛、出血、發紺等局部不良反應及頭痛、畏寒、低熱、惡心、嘔吐、胸悶等輕微全身性不良反應，常通過減慢靜脈滴注速度、停藥及口服非甾體抗炎藥、抗組胺藥與糖皮質激素等緩解，但也可出現較嚴重的全身性不良反應，如過敏反應、無菌性腦膜炎、溶血性貧血、血栓形成、腦梗死、心肌梗死、支氣管痙攣、呼吸困難、肝功能損害及急性腎損傷等。為預防或減輕其不良反應，可在靜脈滴注前完善血常規、肝炎標志物、人類免疫缺陷病毒、免疫球蛋白定量及Coombs檢查等，多次靜脈滴注患者應盡量使用同一品種免疫球蛋白，必要時可在靜脈滴注前口服或靜脈注射糖皮質激素，有血栓形成者可在靜脈滴注前預防應用抗凝劑。目前采用免疫球蛋白治療重癥藥疹仍然存在爭議，需要大樣本臨床試驗證實。

4 免疫抑制劑

環孢素A（circlosporin A，CsA）為鈣調神經磷酸酶抑制劑，通過抑制CD8細胞和抗凋亡活性抑制表皮細胞凋亡，能有效誘導疾病緩解，改善遠期預后。Valeyrie-Allanore等[6]的一項采用CsA治療SJS/TEN的前瞻性研究顯示，該病死亡率遠低于SCORTEN評分[7]計算值。目前CsA的推薦劑量是3 mg/kg，持續10 d[8]。但CsA起效緩慢，臨床上非一線用藥，一般在其他治療無效時可選用。CsA治療前景較好，但需要更多的試驗來證實。環磷酰胺（cyclophosphamide，CPP）可抑制核因子-κB的下調、阻止角質形成細胞凋亡，但CPP起效慢，一般用在其他治療TEN無效時。沙利度胺可抑制由單核細胞和淋巴細胞分泌的TNF-α和白介素6（IL-6），曾被用于TEN的治療。但Wolkenstein等[9]的一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗表明，兩組患者皮膚改善情況相似，但試驗組與對照組的死亡率分別為83%和30%。但Paquet等[10]的研究表明，沙利度胺治療TEN可導致病情惡化，不能作為一種安全有效的治療方式。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制TNF-α等多種炎癥介質的產生。Inamo等[11]報道，應用烏司他丁可顯著減少TEN患者的發熱時間，安全有效，無不良反應。

5 TNF-α抑制劑

TNF-α抑制劑，如英夫利昔單抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）等，可通過競爭性地與巨噬細胞和T細胞表面的TNF-α結合，阻斷TNF-α與其受體結合，降低TNF-α生物活性，從而達到治療目的。Hunger等[12]對1例TEN患者采用英夫利昔單抗（5 mg/kg）治療，該患者24 h內病情迅速控制，5 d內出現表皮再生，表明該治療有效。1例接受免疫球蛋白治療后病情惡化的TEN患者，采取英夫利昔單抗治療，病情得到顯著改善，進一步表明抗TNF-α療法可能為TEN治療的機制之一[13]。Paradisi等[14]報道10例TEN患者接受依那西普治療后，病情迅速恢復，平均治愈時間為8.5 d。

6 聯合中藥治療

陳明嶺等[15]報道，重癥藥疹運用足量激素、抗生素及對癥支持治療的同時，使用五味消毒飲合黃連解毒湯加減輔助治療，可取得良好療效。滕浦陵[16]報道采用中藥清熱解毒涼血聯合大劑量地塞米松沖擊治療1例剝脫性皮炎型藥疹患者，療效顯著。中藥黃芩、黃連、黃柏能抑制變態反應，雷公藤、甘草有類激素作用，無激素不良反應，可減少激素用量。由此可見，靈活應用中藥可能提高重癥藥疹的治療效果，但需要大樣本試驗證實。

7 其他藥物治療

Paradisi等[14]報道接受粒細胞集落刺激因子治療的TEN患者表皮細胞迅速再生，病情進展受到控制。N-乙酰半胱氨酸能加速某些藥物及其代謝物的排泄，用于治療TEN[14]。另外，己酮可可堿、高壓氧、異種生物移植膜等也有研究報道用于重癥藥疹的治療，但僅停留在理論層次。

8 血液凈化

常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。血漿置換是利用儀器設備通過離心法分離出患者血漿，并在體外清除自身抗體、毒素、免疫復合物等體內致病因子后，再把等量的血漿置換液回輸到患者體內，可緩解患者癥狀。Ko?tál等[17]在對4例表皮剝脫面積大于80%的TEN患者治療時發現，采用糖皮質激素及免疫球蛋白初始治療失敗后，血漿置換能迅速阻止病情進展，因此，血漿置換療法可考慮作為常規治療無效后的一種替代治療。Yamada等[18]觀察7例TEN日本患者血漿置換療效顯示，治療有效率為80.9%，死亡率為23.4%。血液灌流是將患者血液引入裝有固態吸附劑的灌流柱中，某些外源性或內源性毒素被吸附后，將凈化了的血液輸回體內的一種治療方法。Wang等[19]介紹了一種糖皮質激素及免疫球蛋白治療無效的難治性重癥SJS及TEN的新方法，對7例SJS和3例TEN患者采用血液灌流治療，所有患者均存活并完全恢復，由此得出采用血液灌流可快速改善系統癥狀、阻止疾病的進展、縮短病程。但血液凈化也可能出現過敏反應、影響血流動力學穩定性等不良反應。

9 基因治療

基因因素可改變藥物的作用機制，導致不同個體產生一系列的藥物反應。因此，基因治療是近年來研究的一種治療重癥藥疹的新方式。國外多個研究報道，攜帶HLA-B*1502基因的人群與卡馬西平易感性有一定相關性[20-22]。Chen等[23]的一項研究顯示，預先檢測需使用卡馬西平治療患者其HLA-B*1502基因可很大程度上防止該病發生。有研究報道，在多個國家中，別嘌呤醇導致重癥藥疹的患者其HLA-B*5801顯示為陽性[17，24-26]。等位基因的篩查，不僅可提高重癥藥疹的預防和診斷，還能提供一種針對該病的靶向治療[27-28]。

10 并發癥的治療

重癥藥疹并不是單純的皮膚疾病，常累及口腔、眼、呼吸道、胃腸道黏膜及內臟等多個器官，故并發癥的后續治療需多學科的協同合作。在發病第1周內對眼部病變進行及時處理對視力的影響較小，但是局部抗生素的使用仍存在爭議。另外，食管狹窄是一種較難治療的遠期并發癥。早期識別各器官并發癥并采取相應措施積極治療，可改善患者預后，提高生存質量。

11 小 結

重癥藥疹是一類嚴重的皮膚疾病，其病理生理機制仍需進一步研究。血清miR-18a-5p水平可能為一項藥疹的判斷指標。及早診斷該病對指導治療、改善預后相當重要。目前國際上針對糖皮質激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑以及幾種藥物聯合等治療重癥藥疹及其使用方法仍存在爭議。隨著近年來顆粒溶素的發現，抗顆粒溶素的靶向治療可能成為該病治療的新方法。隨著HLA-B*1502基因與卡馬西平、HLA-B*5801基因與別嘌呤醇等的易感性有一定相關性的發現，故預先檢測需使用某些藥物的患者其特定等位基因可很大程度上防止該病發生，也許未來還能普及針對該病的靶向治療。相信隨著一些新型治療方式的不斷更新，該病的治療將不再成為困擾臨床醫生的一大問題，也期待通過科研工作者的不斷探索能徹底阻止重癥藥疹的發生。

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