NF-κB 信號通路調節肝再生研究進展

曾偉，付文廣綜述，雷正明審校

（西南醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

NF-κB 信號通路調節肝再生研究進展

曾偉，付文廣△綜述，雷正明審校

（西南醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，四川瀘州646000）

肝再生；NF-κB；肝/損傷；信號傳導；綜述

肝臟是動物的重要器官，肝細胞是肝的主要功能細胞，同時管理增殖恢復質量和提供所有必需肝臟功能維持身體內穩態，約占肝臟細胞總數的65%，承擔著解毒、代謝、膽汁合成、生物轉化等功能[1]。正常情況下，成年動物肝臟的絕大多數肝細胞處于靜止狀態，但當肝臟損傷或部分肝切除（PH）后，殘余肝臟的肝細胞會迅速激活進入細胞周期循環補償丟失的肝組織[2]，此過程稱為肝再生。在肝再生過程中，肝細胞受到包括核因子-κB（NF-κB）信號通路在內的多個信號通路調控[3]。目前，關于NF-κB信號通路在肝再生中的作用已有一定研究進展，現綜述如下。

1　NF-κB結構與功能

NF-κB是由Sen和Baltimore于1986年首先在B淋巴細胞核中檢測到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子序列特異性結合，并激活κ輕鏈基因的轉錄因子。在哺乳動物的細胞中，NF-κB是由NF-κB/Rel家族中的多肽鏈亞單位組成的一組有多種結合形式的同源或異源二聚體。目前，已經確定的Rel蛋白家族有5種多肽鏈亞單位：NF-κB1（p50及其前體p105）、NF-κB2（p52及其前體p100）、原癌基因c-Rel、RelA（p65）和RelB，各亞單位的氨基端均有高度保守的由300個氨基酸組成的Rel同源區（Rel homology domain，RHD）[4]。根據其C末端序列的不同，在脊椎動物中又可分為兩大類：一類包括RelA（p65）、RelB和c-Rel，它們的C末端都包含有1個或以上的跨域激活結構域，內含豐富的Ser、酸性及疏水性氨基酸；另一類包括NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52），它們不含跨域激活結構域，由共同翻譯或更大的前體蛋白（p105和p100）裂解而成，這些前體蛋白的C末端區域包含有多拷貝的錨蛋白重復序列，p50和p52與本家族其他成員結合成二聚體化存留于細胞質，具有誘導結合的二聚體化區和核定位信號作用。在生理情況下最常見NF-κB的功能形式是指p50/p65異源二聚體[5]。

2　NF-κB 對肝再生的影響

肝臟具有強大的再生功能儲備，當肝臟損傷或部分切除后，可以迅速進入再生過程。有研究表明，NF-κB通路是參與促進大鼠肝損傷后肝再生過程中肝細胞增殖的眾多信號通路之一[6]。NF-κB的激活主要是通過經典信號通路和非經典信號通路形成。Bassères等[7]研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、生長因子（GF）和趨化因子（CH）可通過NF-κB信號通路促進肝臟損傷后的再生過程。TNF-α通過TNF-α→TNF相關受體1（TNFR1）→TNF相關受體因子死亡區域蛋白（TRADD）→TNF受體相關因子6（TRAF6）→NF-κB激酶抑制劑（IKK）→NF-κB抑制劑（IKB）→NF-κB信號通路[8]；GF通過GF→酪氨酸激酶（RTK）→癌基因（Ras）→胞內磷脂酰肌醇激酶（PI3K）→蛋白激酶B（Akt）→NF-κB[9]；CH通過CH→CH受體（CR）→Gαi→胞內PI3K→Akt→NF-κB[10]。Fitzgerald等[11]研究發現，NF-κB信號通路在PH術后0.5～2.0 h內，可迅速而短暫地激活。越來越多的研究表明，NF-κB不僅是肝臟再生過程中的一個重要信號通路，在發育成年動物的肝臟中，也是重要信號通路，缺少RelA/ p65、IKKβ或NF-κB必須調制器（NEMO，也叫作IKKγ）的老鼠，在妊娠中期死于大量肝細胞凋亡[12]。IKK由3個復雜子單元組成，分別為IKK1、IKK2和NEMO/IKKγ），它們組成NF-κB通路的經典激活途徑（也稱NEMO信號通路），非經典通路又叫作非NEMO激活途徑。這些途徑緊密控制NF-κB二聚體結構水平和動態的轉錄活性及對刺激的應答，因此，通過共同激活激酶或相互作用的其他轉錄因子激活控制廣泛的基因表達過程[13]。激活的信號通路途徑通過控制IκB抑制劑蛋白質的降解、修飾NF-κB前體蛋白和NF-κB單體的蛋白質表達，完成對NF-κB活動機制的調控[14]。

IKK激酶被磷酸化的絲氨酸T-loop、絲裂酶原活化蛋白激酶（MAPK）超級家族激活，包括以下3個機制：（1）NEMO多聚IKK子單元通過轉移-自體磷酸化激活[15]；（2）使他們在接近上游激酶TAK1[16]等，也可能導致相互激活，形成正反饋和與劑量相關的反應特征；（3）NEMO自身也泛素化底物，特別是LUBAC酶產生的線性泛素鏈[17]，有利于瞬態小體的形成。NEMO參與的IKK磷酸化激活的動態調控，是由各種炎性細胞因子（如TNF、IL-1等）、各種病原學相關分子模型（PAMPS）和各種抗原/免疫刺激等機制中的一個或一個子集構成[18]。一旦被激活，這種與特殊的絲氨酸N端IκB結合的復合物，將會導致泛素化和蛋白質的降解[19]。阻止劑降解釋放的NF-κB二聚體與他們相關，二聚體與NF-κB DNA結合并迅速聚集于細胞核，IκB釋放NF-κB子單元受到各種各樣的轉譯后的修改微調的基因表達控制[20]。

非經典途徑是依靠NF-κB誘導激酶（NIK）和IKK1的途徑，主要信號途徑是激活TNF受體（CD40、RANK、TNFR2等），一些也激活經典途徑NF-κB通路[21]。在非經典途徑中的信號轉導需要穩定的NIK和積累的激酶，在沒有信號刺激的情況下，迅速由TRAF-cIAP復合物引起退化[22]。這種依靠泛素化退化途徑確保了維持在基本水平的NIK時發生。非經典途徑中的扳機點為TRAF2被cIAP1-cIAP2激活將會導致TRAF3的蛋白酶體降解，影響了cIAP-TRAF復合物，從而減少NIK退化并導致NIK的蓄積[23]。NIK的激活，依賴IKK1，但不依賴IKK2，NIK一旦被激活，在非經典途徑中，扮演一個雙重角色。NF-κB形成二聚體的轉錄因子由5個單體組成，可能有15種二聚體，其中12種被認為與NF-κBDNA結合的元素，還有3種（RelB：RelB、RelB：RelA、RelB：cRel）則被認為是不能與DNA結合的低親和力二聚體[24]。12種與DNA結合的二聚體中，有9種至少含有一種激活蛋白RelA、cRel或RelB（RealA最常見，RealB最少見），它們通常作為激活物。剩下的3種（分別為含量豐富的p50：p50同質二聚體，較少的p52：p52同質二聚體和p50：p52異質二聚體），它們的功能可能為連接共同激活劑Bcl3和IκBζ的激活劑。

綜上所述，NF-κB在肝再生中的作用機制十分復雜，通過經典途徑與非經典途徑參與肝臟再生過程調控，通過對NF-κB的調控機制進一步研究，在不久的將來有望獲得調控肝再生的靶向治療藥物，將對部分肝臟切除甚至肝移植患者的預后，產生深遠影響。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.21.018

A

1009-5519（2016）21-3311-03

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（2016-05-24）