攜帶抗血管生成藥物栓塞劑的研究進展*

游箭　楊巧麗　林洋　何學紅　李蓉芬

(1.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院影像科/介入放射科， 四川 南充 637000;2.瀘州醫學院附屬醫院放射科， 四川 瀘州 646000)

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·專家述評·

攜帶抗血管生成藥物栓塞劑的研究進展*

游箭1楊巧麗2林洋2何學紅1李蓉芬1

(1.川北醫學院第二臨床醫學院·南充市中心醫院影像科/介入放射科， 四川 南充 637000;2.瀘州醫學院附屬醫院放射科， 四川 瀘州 646000)

【摘要】經導管血管栓塞術是腫瘤介入治療的重要技術，通過將栓塞劑有控制性的注入腫瘤血管內，使血管閉塞，發揮阻斷血供、治療腫瘤的作用。但介入栓塞后腫瘤內部缺血缺氧，常誘導新生血管形成，間接促進腫瘤復發、轉移。因此，抗血管生成藥物具有重要作用。隨著研究的進展，攜帶抗血管生成藥物的栓塞劑因其可發揮栓塞、抗血管生成的雙重作用逐漸成為研究熱點，本文就其研究進展作一述評。

【關鍵詞】血管生成； 介入； 栓塞劑

介入治療具有微創、有效、安全等優點，已成為治療腫瘤的主要方法之一[1]。栓塞劑在介入治療中發揮著重要作用，通過阻斷腫瘤的血供，達到縮小腫瘤、控制腫瘤進展的目的。但是，栓塞后腫瘤內部缺血缺氧，可誘導新生血管形成，間接促進了腫瘤復發、轉移。因此，攜帶抗血管生成藥物逐漸成為研究熱點。本文就攜帶抗血管生成藥物栓塞劑的研究進展作一述評。

1腫瘤血管生成

腫瘤的生長、侵襲主要取決于新生血管的生成[2]，腫瘤血管生成是一個涉及多細胞、多因子的復雜過程，內皮細胞、細胞外基質及由它們分泌釋放的各種刺激因子、抑制因子均發揮著調控作用[3]。腫瘤細胞在缺氧等相關因素的刺激下，可分泌以血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為代表的一系列促血管生成因子。促血管生成因子結合于血管內皮細胞上的受體蛋白，刺激內皮細胞分泌基質金屬蛋白酶等各類水解酶，水解基底膜及細胞外基質，導致內皮細胞增殖、遷移、管化成新的微小血管[4]。當促血管生成因子與抑血管生成因子比例失調，腫瘤血管生長的正負平衡被打破后，新生血管持續增長呈明顯活躍狀態[5]。

2抗血管生成藥物

基于腫瘤微血管生成理論，抗血管生成藥物可通過作用于上述不同環節發揮抗腫瘤作用。如索拉菲尼[6]、蘇尼替尼、Brivanib、瑞格非尼等多靶點多激酶抑制劑可作用于不同靶點，抑制腫瘤細胞、腫瘤血管上的多種激酶，且直接作用于VEGF受體，阻斷VEGF通路；貝伐單抗、阿柏西普、西妥昔單抗、Ramucirumab等單克隆抗體直接作用于VEGF本身或VEGF受體外功能區[7]。TACE(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)聯合索拉菲尼治療中晚期肝細胞癌延緩了腫瘤進展，降低死亡風險，使患者獲益[8]。恩度(重組人血管內皮抑素注射液)是一種新型血管內皮抑素，可抑制VEGF信號轉導通路，下調 VEGF 受體 KDR/Flk-1 的表達，從而減少新生血管的形成[9]。TACE聯合恩度能抑制兔VX2肝移植瘤生長及腫瘤組織增值，下調VEGF的表達，抑制腫瘤的血管生成[10]。其他如三氧化二砷[11]、諾帝[12]、羥基喜樹堿[13]、煙曲霉素衍生物TNP-470[14]均可減少VEGF的產生，使腫瘤微血管生成停滯在某一階段，阻斷腫瘤生長所需養分、斬斷腫瘤轉移途徑。

3栓塞劑

目前臨床常用的栓塞劑主要有碘化油、PVA顆粒、明膠海綿顆粒、海藻酸鈉微球(kelpmierogelation, KMG)及其他一些新型栓塞劑，均具有較好的治療效果，但在載藥方面的研究卻各有差異。

3.1海藻酸鈉微球KMG為新型末梢血管栓塞劑，具有良好的生物相容性、無毒、無抗原性，將其制成藥物緩釋微球后可負載藥物在靶部位達到較高濃度，并延長與靶細胞作用時間[15]。徐開元[16,17]等人將阿霉素海藻酸鈉微球用于兔VX2肝移植瘤化療栓塞術，發現腫瘤內部藥物濃度高于其他實質39倍，作用時間也得以延長，且降低了VEGF的表達及MVD數目，抑制了腫瘤血管生成，但并不能減少其復發、轉移。

3.2PVAPVA顆粒由聚乙烯醇泡沫與甲醛經交鏈、干燥、粉碎、過篩而形成，生物相容性好，無毒無味，安全性高，為永久性栓塞物質[18]。其特征為非水溶性，經導管注入病變部位時，PVA顆粒發生膨脹，體積增長約20%，機械性阻塞血管并誘發血栓形成，達到閉塞血管目的。PVA顆粒對大咯血[19]、各種腫瘤[20]、脾功能亢進[21]、動靜脈瘺[22]等多種疾病均有較好的療效，但針對PVA顆粒載藥的研究卻相對較少。

3.3碘化油碘化油為一種大分子，高粘滯性物質，對腫瘤血管具有趨向性和親和力，能選擇性長期沉積于腫瘤組織中，是腫瘤介入治療尤其是肝癌TACE中最常用的栓塞劑。碘化油能與抗腫瘤藥物可逆性結合，提高腫瘤組織中藥物濃度和滯留時間，減輕全身副反應，利用這一特性，研究者常將化療藥物、抗血管生成藥物與碘化油混合，制成混懸劑，強化抗腫瘤療效[23]。Maataoui[24]等人在治療大鼠肝癌的實驗中，使用TACE聯合抗血管生成治療(內皮抑素、煙曲霉素衍生物TNP-470)明顯抑制腫瘤體積增長。

4攜帶抗血管生成藥物栓塞劑

4.1溫敏栓塞劑溫敏栓塞劑是一種新型栓塞劑，具有以下特性[25,26]：①安全無毒，無刺激性。②對溫度敏感，常溫下為液態凝膠，體溫狀態下(36～37℃)則轉化為固態凝膠發揮栓塞血管作用。③可用作藥物載體，常溫下溶于PBS液、生理鹽水形成凝膠后即可組合包載各種藥物，避免了常規加入有機溶劑后形成的毒性。顧文權[27]等人利用溫敏栓塞劑這一特性，使用血管內皮抑素-溫敏栓塞劑治療兔VX2肝癌，腫瘤生長明顯得到抑制，VEGF的表達及MVD的計數也較單獨溫敏栓塞劑組低。溫敏栓塞劑目前尚未廣泛應用于臨床，但其獨特的理化性質儼然已成研究熱點，在藥物載體方面的應用也會越來越廣泛。

4.2載藥的顆粒性栓塞劑作者[28]在張琳TACE聯合諾帝初步應用研究[12]的基礎上，將抗血管生成藥物諾帝攜帶于PVA顆粒中，用于治療兔VX2肝抑制瘤，并設立TACE組，術后7、14d實驗組的血清VEGF明顯低于TACE組，腫瘤體積增長、腫瘤轉移均較TACE組低，表明攜帶諾帝的PVA顆粒不但抑制了腫瘤生長，還能減少腫瘤血管生成及延緩轉移；同時實驗組腫瘤轉移例次和部位數明顯低于TACE組，不同于張琳[12]在TACE聯合諾帝初步應用中發現抑制腫瘤轉移不明顯的現象，說明攜帶諾帝的PVA顆粒因釋放諾帝的作用更持久，發揮抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成的作用更強繼而減少了腫瘤的轉移。

4.3微球是另一個研究較熱的載藥栓塞劑微球分類眾多，KMG也屬其中一種，可攜帶的藥物比較廣泛，包括化療藥物、抗菌藥物、抗血管生成藥物、中藥及一些臨床經典藥物[29]。作者[30]曾以兔VX2肝癌為實驗模型，將諾帝包載于KMG中，對諾帝-KMG行兔VX2肝癌供血動脈栓塞后，觀察實驗兔的一般情況、檢測其肝腎功、對比CT圖像上腫瘤體積增長情況，并對病理標本行免疫組化染色觀測VEGF表達及微血管密度(microvessel density， MVD)計數情況，結果與單純KMG栓塞實驗兔組比較顯示實驗組兔不良反應更低，腫瘤體積增長更慢，VEGF及MVD表達更少，證明諾帝-KMG能較好抑制腫瘤生長及腫瘤血管的生成，是一種安全、有效的載藥栓塞劑。分子靶向 藥物索拉菲尼不但能抑制VEGF受體活性表達，還具有廣泛的抗腫瘤活性[31]。王志軍[32]在研究攜帶索拉菲尼的載藥微球時發現小顆粒的載藥微球攜帶藥物性能更好，且優于碘化油的攜帶作用，但在用于犬肝動脈栓塞時可導致膽管損傷。王奇[13]用乳液溶劑揮發法制備了粒徑為(85±37)μm的載羥基喜樹堿的聚乳酸輕基乙酸微球，微球表面光整，羥基喜樹堿在其內分布均勻，體外釋放時緩釋作用良好，用于栓塞兔VX2肝癌后抑制了殘瘤組織新生血管的形成。

5小結與展望

攜抗血管生成藥物的栓塞劑種類較多，特性不一，在各種動物實驗、臨床實驗中均展現了優越的栓塞特性和抗血管生成作用，為腫瘤介入治療開創了新方向。但仍存在一些不足，如栓塞劑載藥量小，不能大劑量藥物包載；因不透X線或粒徑不均導致的意外栓塞；缺乏大樣本量的臨床研究；遠期效果監測不足等。相信隨著研究的不斷深入，上述不足將被克服，攜帶抗血管生成藥物的栓塞劑在腫瘤治療中將發揮越來越重要的作用。

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Progress in embolic agents carry anti-angiogenesis drugs

YOU Jian1, YANG Qiaoli2, LIN Yang2,et al

(1.DepartmentofMedicalImaging,DepartmentofInterventionalRadiology,NanchongCentralHospital,TheSecondClinicalCollege,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China;2.DepartmentofRadiology,LuzhouMedicalCollegeHospital,Luzhou64600,Sichuan,China)

【Abstract】Transcatheter embolization is an important technology of tumor interventional therapy, by controlling embolic agents injected into the tumor blood vessels, blocking blood vessels and blood supply to play a therapeutic role in cancer. But the tumor will be ischemia and hypoxia after embolization, which often induce angiogenesis indirectly and promote tumor recurrence and metastasis. Thus, anti-angiogenic drugs have an important role. With the progress of the study, carried anti-angiogenic drugs embolization embolic agents become a hot topic, because its dual role of embolic and anti-angiogenic gradually.

【Key words】Angiogenesis; Intervention; Embolic agent

(收稿日期：2015-12-01； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號】R 730.55

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.001

基金項目：四川省教育廳重點項目(11ZA188)、南充市科技支撐項目(11A0118)

執行編委簡介：游箭，川北醫學院第二臨床醫學院醫學影像教研室、四川省南充市中心醫院醫學影像科、介入放射科教授、主任醫師，國務院政府特殊津貼專家，碩士研究生導師。研究方向：數字醫學、腹部影像診斷、介入放射學。兼任中華醫學會數字醫學分會委員、中國醫師協會介入醫師分會委員、中國抗癌協會腫瘤介入診療專委會委員、四川省醫師協會介入醫師分會副會長、四川省醫學會介入醫學專委會委員和《介入放射學雜志》《中國醫學影像技術》《中國介入影像和治療學》《當代介入醫學電子雜志》《西部醫學》《川北醫學院學報》等雜志的編委。