中藥活性成分防治放化療后骨髓抑制研究進展

王玲潔，劉天亮，唐　旭，宋宗輝，甘　萍，于波濤

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中藥活性成分防治放化療后骨髓抑制研究進展

王玲潔，劉天亮，唐旭，宋宗輝，甘萍，于波濤

中藥；活性成分；骨髓抑制；放化療

針對放化療后骨髓抑制，現代西醫多采用粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素等改善骨髓抑制情況，但其療效欠佳，價格昂貴使患者難以承擔。而中醫藥防治放化療后骨髓抑制由來已久。近年來，中藥活性成分防治放化療后骨髓抑制的作用及其機制也日漸被現代醫藥學研究所揭示，因其在防治放化療后骨髓抑制中療效顯著、毒副作用小，作用多環節、多靶點等突出優勢，引起國內外廣泛的關注。筆者查閱近年來中藥活性成分在防治放化療后骨髓抑制的最新研究進展，對其防治化療后骨髓抑制的作用及其機制綜述如下，旨在為探尋高效、低毒的抗骨髓抑制新藥提供參考。

1　苷類

1.1紅景天苷紅景天苷（salidroside）是一種具有多種生物活性的天然單體化合物。研究發現[1]，給予骨髓抑制貧血小鼠及造血祖母細胞一定量的紅景天苷后，均可顯著增加骨髓有核細胞數、促進粒單系祖細胞、紅系祖細胞和巨核系祖細胞集落形成。均提示紅景天苷可直接或間接刺激造血祖細胞的增殖，促進骨髓抑制貧血小鼠造血功能修復。

P物質（substance P,SP）作為一種神經肽，可通過與其受體NK-1R相互作用，共同發揮其刺激造血的功能[2]。而紅景天苷促進骨髓抑制小鼠外周血白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板以及骨髓造血功能的恢復的作用，可能與上調骨髓細胞中SP和NK-1R蛋白及mRNA的表達有關[3]。

1.2人參皂苷人參皂苷（ginsenoside,GS）包括Rb1、Rg1、Rg3等多種單體，是人參促進造血的主要活性成分。研究顯示，GS通過增強細胞內ROS活性，上調caspase-3表達，減少NrF-2的表達，對電離輻射下的人骨髓造血干細胞起到一定的保護作用[4]。另外，關于GS單體促進骨髓造血的研究也取得了一定的進展，其中Rg1、Rg3均具有促進環磷酰胺致骨髓損傷小鼠骨髓造血功能修復的作用[5]。

1.3地榆皂苷地榆皂苷作為中藥地榆的主要化學成分，能有效升高環磷酰胺致骨髓抑制小鼠的骨髓有核細胞、外周血細胞數量。鄒文俊等[6]研究發現，地榆皂苷具有單獨或協同細胞因子促進Baf3/Mpl細胞增殖的作用，這種作用可能與上調促紅素（EPO）受體表達有關。代燕平等[7]發現地榆皂苷通過上調IL-3受體和c-kit表達水平，來促進Baf3和32D兩種巨核祖細胞增殖和分化，促進骨髓造血。

1.4三七皂苷三七皂苷（notoginseng triterpenes,PNS）主要包括Rb1、Rg1、Re+等多種單體活性成分。研究顯示，PNS不僅能夠促進輻射骨髓損傷小鼠造血功能的修復，還能刺激人骨髓CD34+造血干/祖細胞顯著增殖，誘導其向粒系細胞定向分化[8]。此外，PNS在一定程度上抑制凋亡蛋白Fas的表達，能調控GATA家族（GATA-1、GATA-2）、AP-1家族(NF-E2、c-jun）等多個轉錄因子的表達，促進造血干細胞增殖[9]。

1.5芍藥苷芍藥苷(paeoniflorin,PF)，能夠促進骨髓間充質干細胞增殖，提高骨髓間充質干細胞分泌IL-6水平和基因表達，進而促進造血細胞的造血功能修復[10]。郭平等[11]采用射線照射構建小鼠血虛證模型，給予PF治療后，發現其能升高外周血白細胞和骨髓造血細胞數，上調骨髓細胞造血生長因子Epo、G-CSF，以及IL-6、IL-4R和IL-7R的mRNA表達，從蛋白質和mRNA水平闡明PF促進骨髓造血的機理。

1.6黃芪皂苷黃芪皂苷具有提升免疫低下小鼠外周血T淋巴細胞亞群水平，改善化療藥物導致骨髓造血功能低下的作用[12]。梁可等[13]研究顯示，黃芪皂苷能通過升高化療后貧血小鼠血清中IL-4、IL-2含量，降低IL-6含量，改善環磷酰胺誘導小鼠骨髓抑制和免疫低下的情況。

2　多糖

2.1枸杞多糖（LBP）LBP能刺激小鼠骨髓造血干細胞增殖，增強其造血功能。龔海洋等[14]采用射線放療和卡鉑化療構建小鼠骨髓抑制模型，在觀察LBP對放化療所致骨髓抑制的治療作用中，發現LBP具有升高外周血白細胞、紅細胞、血小板數，促進放化療骨髓抑制小鼠的造血功能恢復的作用。

2.2黃芪多糖黃芪多糖能顯著提高環磷酰胺致骨髓抑制小鼠外周血白細胞、紅細胞和骨髓有核細胞數，促進骨髓抑制小鼠造血功能的修復[15]，且該作用與粒細胞集落因子相比更為緩和、持久[16]。

2.3當歸多糖當歸多糖能增加電離輻射骨髓損傷小鼠的外周血細胞和骨髓有核細胞數，降低G0/G1期細胞比率和凋亡率，促進骨髓造血[17]。對當歸多糖調控造血機制的研究發現，當歸多糖不僅具有促進髓系多向造血祖細胞增殖分化，上調骨髓基質細胞GM-CSF、IL-3mRNA表達的作用，還可協同EPO通過JAK2/STAT5信號傳導途徑促進造血細胞增殖分化[18]。

此外，具有改善放化療后骨髓抑制，促進骨髓造血功能恢復的多糖還有首烏多糖、白芨多糖及人參多糖等。

3　生物堿

3.1千金藤堿千金藤堿(cepharanthine,CEH)是一種雙芐基異喹啉類生物堿。研究顯示[19]，CHE具有逆轉放化療小鼠白細胞減少癥，促進骨髓損傷修復的作用。而CEH具有促進骨髓CD34+造血干細胞增殖的作用，這可能是其防治放化療后白細胞減少，促進骨髓造血的最重要的機制。

3.2川芎嗪川芎嗪(ligustrazine)屬于吡嗪類生物堿。研究顯示,川芎嗪可促進BMSCs中VEGF的表達，通過VEGF/flk-1途徑改善放射損傷小鼠骨髓微環境，是其促進造血功能恢復的機制之一[20]。劉順根等[21]發現，川芎嗪具有動員BALB/c小鼠外周血（WBC）和骨髓造血干細胞的作用，該作用可能與其增加骨髓基質細胞黏附分子表達有關。

4　酚類

4.1白藜蘆醇白藜蘆醇(resveratrol,RES)是一種生物活性很強的天然多酚類單體化合物。馬征等[22]發現，RES可通過促進輻射損傷小鼠外周血白細胞數和骨髓有核細胞增殖、增加血清超氧化物歧化酶活性，對輻射骨髓損傷修復具有一定保護作用。此外研究證實[23]，RES可促進造血系統損傷小鼠骨髓單核細胞數，使骨髓細胞DNA含量顯著回升，這與馬征等的研究結果不謀而合，均提示RES對放化療骨髓抑制具有保護作用。

4.2兒茶素兒茶素屬于黃烷醇類化合物。研究顯示[24]，兒茶素能顯著增加經輻射后小鼠外周血白細胞數和骨髓細胞DNA的含量，對小鼠輻射損傷起到保護作用。此外，兒茶素促進依托泊苷化療后骨髓損傷修復的作用，可能與其抑制骨髓細胞DNA氧化損傷有關[25]。

此外，多酚類化合物丹參素亦具有上調小鼠外周血細胞及骨髓基質細胞黏附分子的表達、促進造血的作用[26]。

5　大黃素

大黃素是從虎杖、何首烏等提取分離的一種蒽醌類化合物。研究發現[27]，大黃素、補骨脂素可在一定程度上提高輻射小鼠外周血白細胞、血紅蛋白的含量，促進骨髓造血干細胞/祖母細胞以及骨髓CD34+細胞增殖。此外，大黃素促進骨髓造血的作用，可能與其影響骨髓間充質干細胞（BMSCs）的細胞周期和凋亡，以及上調BMSCs中造血因子TPO的表達有關[28]。

6　展望

目前，中藥有效成分防治放化療骨髓抑制及其機制的研究，雖然取得了顯著進步，但還存在一些不足之處：（1）因中藥活性成分復雜，種類繁多，增加了中藥活性成分遴選難度。（2）中藥活性成分抗骨髓抑制的研究多集中在治療作用的研究，對于預防性研究相對較少。（3）因部分實驗設計不夠嚴謹，實驗動物選取及造模構建尚缺乏統一標準，實驗結果可重復性比較差。針對以上問題，為研究和開發更多具有抗骨髓抑制的中藥活性成分，應加強植化、藥理、藥劑與臨床的相互配合，深入探討單味中藥及復方的有效成分，尤其是活性單體，加強機理研究，研發更安全、有效的抗骨髓抑制中藥新藥。

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R 284.2

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1004-0188（2016）03-0330-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.03.040

四川省科技支撐計劃項目(2014SZ0141)

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（2015-12-28）