創傷后應激性高血糖干預現狀及進展

周濤綜述，唐召力審校

（柳州市中心醫院急診科，廣西545007）

創傷后應激性高血糖干預現狀及進展

周濤綜述，唐召力審校

（柳州市中心醫院急診科，廣西545007）

創傷和損傷；應激；高血糖癥；綜述

應激性高血糖在創傷患者中非常普遍，有研究表明94%的創傷患者發生應激性高血糖癥［1］，而顯著的應激性高血糖與創傷患者的預后明顯相關［2］，是導致患者殘廢或早期死亡的重要原因之一。在創傷救治臨床工作中對血糖的積極干預可以有效減少感染，降低炎癥遞質水平，改善患者預后，降低死亡率已形成一定的共識。本研究就創傷后應激性高血糖進行血糖干預的現狀及進展作一綜述。

1　應激性高血糖的產生機制

目前，對于應激性高血糖的共識為：無糖尿病病史患者在應激狀態下出現高血糖被稱為應激性高血糖。國內常用的診斷標準為：空腹血糖大于7.0 mmoL/L，或隨機血糖大于或等于11.1 mmol/L，排除藥物性高血糖、甲狀腺功能亢進癥、急性胰腺炎引起的一過性高血糖、內分泌腫瘤、放療等因素引起的高血糖。其實質是應激情況下神經內分泌激素、炎癥遞質釋放、胰島素抵抗而造成的代謝紊亂狀態［3］。

1.1神經內分泌因素來自于創傷部位的傳入神經信號激活免疫-神經-內分泌軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、交感-腎上腺髓質軸等通路，引起兒茶酚胺、糖皮質激素、促生長激素、胰高血糖素等水平升高血糖激素分泌增多；同時這些激素抑制葡萄糖轉運體葡萄糖轉運體（GLUT）功能（如抑制骨骼肌細胞GLUT 4的移位而抑制胰島素介導的葡萄糖攝取及處理），減少外周組織對葡萄糖的攝取，從而導致血糖升高［4-5］。

1.2細胞因子在嚴重應激狀態下，來自單核細胞和不同組織的多種細胞因子對應激性高血糖的產生具有重要作用［6］。通過各種細胞因子、炎癥介質的級聯反應，引起代謝反應紊亂，參與到其中的細胞因子除了國內外各類研究所明確的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、IL-6等，還有近年來的脂聯素、瘦素等熱點研究。其中Karaoglan等［7］的研究發現瘦素水平與促炎性細胞因子水平相關。Gupta等［8］的研究則闡明瘦素可影響神經元細胞GLUT4膜轉位，下調GLUT4mRNA和蛋白表達，抑制葡萄糖的攝取，減少周圍組織對葡萄糖的敏感性；而脂聯素似乎通過刺激肌細胞中乙酚輔酶A羥化酶合成酶的磷酸化，在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的介導下，增加胰島素受體酪氨酸激酶和P38 AMPK的活性（與TNF-α的作用相反），加速胰島素受體底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，從而改善葡萄糖的攝取與利用，可能是有利因子［9］。

1.3胰島素抵抗（IR）IR是2001年Vanden berghe針對強化胰島素治療降低重癥監護病房（ICU）死亡率的相關研究是開啟應激性高血糖控制臨床思路以來研究最為廣泛的因素，并被國內外學者公認為應激性高血糖難治的主要原因［10］。其產生的機制非常復雜，具體機制至今仍存爭議，但大體上從分子層面分為受體前、受體水平和受體后水平。受體前機制主要為此前描述的神經內分泌因素。受體水平有別于糖尿病患者，創傷后主要在于受體信號通路異常，一些實驗室研究發現創傷后，胰島素-受體復合體自身磷酸化出現異常，表現為p-IRS-1（Ser307）明顯增高95%，而p-IRS-1（Tyr612）衰減38%，導致MAPK通路和PI3K通道受阻，佐證了IRS-1磷酸化及其下游信號轉導障礙與創傷后IR密切相關［11］。受體后機制也與信號通路相關，導致糖轉運障礙，比如在炎癥、應激反應、細胞分化凋亡過程中起中轉站作用的p38MAPK信號通路的激活啟動ErbB受體信號，導致IRS蛋白的絲氨酸磷酸化，損害胰島素的細胞應答［12］。而此前有敘述的GLUT在創傷后的異常導致葡萄糖轉運至細胞內受阻，這也是近年來各種研究所驗證的創傷后IR的主要發生部位是在外周骨骼肌組織的分子基礎。對于IR并非一邊倒的認為有害，國內李波等［13］的一項研究提出，應激性高血糖屬于一種可控“良性應激”保護機制，IR使血糖維持一個較高水平，能給損傷部位的炎癥組織和組織修復提供能量底物外，還有利于抗感染和創傷的愈合，且能在一定程度上保證機體防御和生命活動功能的正常進行。

2　創傷后應激性高血糖進行血糖干預的時機與血糖目標值

出現應激性高血糖后，何時開始血糖干預，尚沒有一個統一的標準。Malhotra于2006年的一項動物實驗提示應激狀態胰島素水平的波動始于早期0.5 h［14］。國內何朝暉等［15］觀察到腦損傷后血糖升高在30 s即出現，提示臨床工作中進行血糖干預的時間或許能夠較目前的研究資料早，而應激性高血糖相關的各種臨床研究；其初次血糖測試時間、監測間隔時間及進行干預時間不全一致，大多為入院后0、1、2、3、4 d，每1～2小時1次，能查詢到的血糖監測時間及進行干預較早的資料的一項研究，其資料于院前傷后20 min即可開始［16］，而監測間隔較為激進的是每小時1～4次［17］。無論如何，絕大多數研究表明，嚴重創傷患者出現應激性高血糖即進行早期血糖干預是有益的。

血糖控制目標水平同樣爭論不斷，leuven方案在4.4～6.1 mmol/L［18］；國內徐芬娟等［19］提出在6.2～8.9 mmol/L；美國臨床內分泌協會和美國糖尿病協會聯合提出的適當控制住院患者高血糖水平指南中建議血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，雖然不是應激性高血糖控制建議，但國內很多相關研究設計、控制標準都以此為依據，具備一定參考價值。

3　胰島素強化（IIT）治療與低血糖

國內外對應激性高血糖的IIT研究非常多，無論是隨機，雙盲，對照，單、多中心動物、臨床研究均存在爭議，主流思想還是認為IIT能有效降低ICU中危重患者死亡率，并減少感染、臟器功能不全等并發癥出現；對嚴重創傷患者發生應激性高血糖后即給予胰島素強化治療以減少多臟器功能障礙發生率及凝血系統功能障礙［20］。但對IIT的血糖嚴格控制的質疑并沒有中斷，不是質疑血糖干預，而在于血糖的控制水平，Graffargnino等［21］的研究結論提示IIT并不優于血糖相對控制。

雖然IIT的作用很明顯，但在國內臨床真正推廣不太如意，主要是血糖監控，防控低血糖發生等需要投入較多人力、物力等醫療資源；在沒有確切的、指南性質的血糖控制標準，加上各家研究的條件、控制因素、觀察指標不一，結論存在差異，導致臨床中進行IIT，且預防低血糖的工作操作性較差。

4創傷后應激性高血糖進行血糖干預的思考

隨著對應激性高血糖研究的深入，能夠明確的是外傷患者可以從使用胰島素為主的血糖控制中獲益，對于干預時機及血糖控制目標值存在爭議。在創傷救治時間窗愈發提前的今天，就國內條件而言，常常難以在黃金1 h內對患者進行有效救治，而關于對應激性高血糖進行干預的臨床研究多為入院后進行，缺乏院前干預救治資料，血糖干預可能進一步提前，對急救工作中很重要，能評估患者轉歸及預后的“改良早期預警評分（MEWS）［22］”或創傷評分（TS）等其他評分系統會產生什么樣的影響，患者預后是否能改善，期待更多研究讓患者更好地從血糖干預中獲益。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.024

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