1例心梗患者雙聯抗血小板治療致消化道出血分析

何達

【摘要】 通過1例心肌梗死（心梗）患者雙聯抗血小板治療后引起消化道出血的原因分析， 提醒臨床醫生或藥師警惕雙聯抗血小板治療的消化道出血風險， 特別應注意特殊人群中使用的安全性， 盡量避免因藥物治療導致相關損害的發生。

【關鍵詞】 心肌梗死；雙聯抗血小板；消化道出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.05.154

抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預防的益處得到臨床的一致認可， 小劑量阿司匹林單獨或聯合氯吡格雷已廣泛應用于臨床。然而， 抗血小板治療致消化道損傷甚至出血風險增加也成為臨床治療中困擾， 如何避免已成為臨床醫生急需解決的難題。通過對本例雙聯抗血小板治療后發生消化道出血的學習， 進一步了解了抗血小板治療引起消化道出血的原因及相關風險， 提醒臨床警惕此類不良反應；臨床藥師可結合藥物本身特點及具體病情， 提醒醫生合理使用， 指導患者正確服用， 減少不良反應的發生。現將分析報告如下。

1 臨床病例

患者男， 76歲， 無誘因反復出現胸痛， 呈悶痛、壓痛， 活動加重， 休息減輕， 持續數分鐘， 可自行緩解。時有胸悶、咳嗽， 咳少許白色黏痰， 無發熱、心悸， 無黑蒙、暈厥， 無夜間陣發性呼吸困難， 無咳粉紅色泡沫痰， 于2015年5月15日入心內科治療。既往高血壓病史20余年， 糖尿病10余年， 均自服藥物控制， 10年前行心臟搭橋術， 安裝冠狀動脈支架1年；入院診斷為：急性非ST段抬高型心肌梗死、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓Ⅲ級、2型糖尿病， 入院后予阿司匹林腸溶片0.1 g， q.d.、氯吡格雷片75 mg， q.d.， p.o.抗血小板， 低分子肝素鈉4250 IU i.h.， b.i.d.、阿托伐他汀鈣20 mg， q.n.， p.o.抗凝治療， 美托洛爾琥珀酸鹽95 mg， q.d.、貝那普利10 mg， q.d.、曲美他嗪20 mg， t.i.d.降壓、抗心絞痛治療， 蘭索拉唑腸溶片15 mg， b.i.d.抑酸。于5月20日突發嘔鮮血及胃內容物， 約300 ml， 面色蒼白、呼之不應， 血壓下降至79/44 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa）， 立即予抑酸、升壓等處理后再次嘔血， 量約340 ml， 血壓下降至65/41 mm Hg， 發生消化道出血。

2 原因分析

2. 1 藥物因素 小劑量阿司匹林在降低心腦血管終點事件發生率的同時， 同樣引起胃十二指腸黏膜損害， 增加上消化道出血風險[1]。眾所周知， 通過對消化道黏膜直接刺激， 作用于胃黏膜的磷脂層， 破壞胃黏膜的疏水保護屏障， 使白三烯等細胞毒性物質釋放增多， 進而刺激并損傷胃黏膜， 是阿司匹林對消化道黏膜的局部作用機制；而非選擇性抑制胃黏膜的環氧化酶（COX）活性， 導致前列腺素（PG）生成減少， 引起胃腸道黏膜損傷， 是阿司匹林損傷胃黏膜導致消化道出血的全身作用機制， 也是主要原因[2]；而氯吡格雷為二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑， 抑制血管內皮生長因子的釋放， 延遲胃潰瘍的修復， 增加了胃潰瘍的出血風險。兩種藥物作用機制不同， 聯合使用大大增加了患者消化道出血發生的幾率， 易欣等[3]研究證實了聯合治療消化道出血風隱明顯高于單用任一藥物。

分析患者治療用藥， 阿司匹林是發生消化道出血最直接因素， 而聯合氯吡格雷強化抑制血小板聚集效果的同時也加大了消化道出血的風險；低分子量肝素鈉因對凝血因子、血小板計數、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）影響較小， 而廣泛用于高出血風險患者的抗凝治療， 但已有聯合抗血小板治療發生消化道出血報道[4]。說明阿司匹林聯合氯吡格雷及低分子肝素鈉是此例患者發生消化道出血的藥物因素。

2. 2 機體因素 老年人由于各種生理和病理改變， 使抗血小板抗凝治療藥物的吸收、分布、代謝、排泄均發生改變。胃壁細胞功能下降、胃酸pH升高、胃排空時間延長、胃黏膜道血流量減少[5]， 導致阿司匹林腸溶片胃內提前崩解釋放， 損傷胃黏膜；體內水分減少， 水溶性藥物阿司匹林的分布容積減少， 血漿濃度增高， 增加胃黏膜損傷風險；肝功能減退使肝臟細胞色素P450酶活性降低， 使主要經肝臟代謝的氯吡格雷代謝減慢；腎功能減退， 腎血流量減少、腎小球濾過率降低， 腎臟排泄減少、導致體內蓄積[6]， 不良反應增加；另外， 患者因冠狀動動脈粥樣硬化， 胃黏膜血供減少， 易發生胃黏膜損傷。

2. 3 其他因素 老年人對藥物治療的依從性差， 不能遵醫囑在準確時間服藥或臨床醫生、護士交待用藥時間不清也是潛在的危險因素。阿司匹林為腸溶制劑， 在胃酸高pH環境中易崩解釋放， 導致藥物作用降低的同時也增加胃黏膜損傷。因此掌握好服藥時間對發揮最大藥效及減少藥物不良反應， 提高患者依從性尤為重要。根據阿司匹林腸溶制劑藥物代謝動力學特點及胃酸分泌早低晚高的規律， 應于晚間空腹服用， 避免阿司匹林腸溶片胃內崩解釋放。

在具有消化道出血高危患者中使用質子泵抑制劑（PPI）預防消化道出血已達成共識。此病例雖常規服用蘭索拉唑片， 但15 mg/次劑量偏低；另外老年人因記憶力差或本身服用藥物多導致服藥依從性差出現漏服或服用時間不佳等情況時有發生， 從而引起藥效降低。根據蘭索拉唑腸溶片制劑及長效特點， 可先予負荷劑量快速提高胃pH值， 再予維持劑量， 結合胃酸分泌規律也應空腹服用， 以發揮最大抑酸效應， 為防范夜間酸突破現象的發生， 可于睡前服H2受體拮抗劑如雷尼替丁。

3 小結

患者發生消化道出血與治療藥物及自身病理生理基礎密切相關。對于高齡患者， 應盡量避免雙聯抗血小板。臨床醫師應于治療前充分評估， 選擇適宜方案， 治療過程中監護患者耐受情況， 警惕消化道出血的發生， 特別注意無癥狀消化道出血的發生。臨床藥師應充分發揮自身專業優勢， 做好用藥監護， 依據藥物藥動學/藥效學（PK/PD）特點， 提醒臨床醫生可能存在的藥物相互作用或潛在危險因素， 指導患者正確服用藥物， 提高患者治療的依從性， 減少藥物不良反應。

參考文獻

[1] 張初民， 韓盛璽.老年人上消化道出血與長期服用小劑量阿司匹林的關系.中華急診醫學雜志， 2004， 13（3）：180-182.

[2] 抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識.中華內科雜志， 2013， 3（3）：264-270.

[3] 易欣， 劉長， 聶紹平.腸溶阿司匹林和氯吡格雷在抗血小板治療中上消化道出血的相關危險因素分析.醫學臨床研究， 2014， 9（31）：1724-1728.

[4] 劉騰， 王敏， 韓強.抗血小板聯合抗凝治療致腦出血1例. 臨床合理用藥， 2015， 9（8）：163-164.

[5] 黃震華.老年病人心血管藥物的應用.中國新藥與臨床雜志， 2001， 20（6）： 455-458.

[6] 黃震華.老年人抗血小板、抗凝溶栓治療的療效和安全性.中國新藥與臨床雜志， 2014， 33（1）：22-25.

[收稿日期：2015-10-19]