乳腺增生中成藥應用現狀

陳奎銘，王小平，袁　瑗，王徐紅

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海 200071)

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綜述

乳腺增生中成藥應用現狀

陳奎銘，王小平，袁瑗，王徐紅

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院，上海 200071)

中成藥；乳腺增生；臨床療效；實驗研究

乳腺增生是乳腺結構在數量和形態上異常的乳房疾病，是一種既非炎癥又非腫瘤的乳腺組織結構不良性改變，以產生腫塊和疼痛為主要臨床表現，歸屬于傳統中醫學“乳癖”范疇。在眾多的乳腺疾病中，乳腺增生的發病率高居首位，為婦女常見病、多發病，并具有一定的癌變率。與健康婦女相比，乳腺增生患者發生乳癌的危險概率高1.4～2.5倍[1]。因此對于本病及時有效的防治有著非常重要的臨床意義和現實意義。西醫對此病尚無十分有效的治療方法，中醫中藥在其治療方案中占有主導地位[2]。中成藥無需煎煮，服藥方便，藥物不易混淆，患者依從性較好，療效也較好，不良反應少。現就臨床上近十年來中成藥治療乳腺增生的文獻總結報道如下。

1　乳腺增生中成藥分類

目前治療乳腺增生的中成藥在臨床上應用相當廣泛，種類繁多，整理文獻中所用中成藥，可按照時間分類法、劑型分類法、功效分類法及病癥分類法分類如下。

1.1時間分類法按照中成藥形成年代不同，可分為古方和新藥兩類。古方中成藥往往來源于歷代中醫典籍及文獻中，如桂枝茯苓膠囊、大黃蟲丸來源于漢代張仲景的《金匱要略》，西黃丸來自清代王洪緒的《外科證治全生集》；新藥中成藥往往經過了現代藥理試驗和規范的臨床試驗，進而投放市場推廣使用，如乳癖消片、紅金消結膠囊、乳疾靈膠囊、夏枯草口服液等。

1.2劑型分類法根據劑型不同，乳腺增生中成藥有丸劑(包括濃縮丸)、片劑、膠囊劑、顆粒劑、貼膏劑、針劑等(參照《中華人民共和國藥典》2005年版一部、《中華人民共和國藥典》2010年版一部及第一增補本、藥品說明書)。丸劑，如小金丸、逍遙丸等；片劑，如乳增寧片、乳康片等；膠囊劑，如乳癖舒膠囊、乳疾靈膠囊等；顆粒劑，如乳癖康顆粒、乳癖散結顆粒等。貼膏劑主要外用，采用貼敷療法，報道的有乳腺貼[3]、散結乳癖膏[4]等。針劑為乳癖康注射液(國藥準字Z20025503，黑龍江烏蘇里江佳大制藥有限公司)，肌肉注射用藥，近十年未見臨床報道使用。臨床報道的乳腺增生中成藥中，有的藥物組成相同，而劑型各異。如乳塊消片、乳塊消顆粒、乳塊消丸(含濃縮丸)、乳塊消口服液(含糖漿)、乳塊消膠囊(含軟膠囊)、乳塊消貼膏，其藥物組成均為橘葉、丹參、皂角刺、王不留行、川楝子、地龍，可疏肝理氣、活血化瘀、消散乳塊，用于肝氣郁結、氣滯血瘀型乳腺增生，乳房脹痛。

1.3功效分類法乳腺增生中成藥目前未單獨建立功效分類，在《國家基本藥物(中成藥)》中可以查詢到的有理血類中成藥乳塊消片及理氣類中成藥逍遙丸。

1.4病癥分類法郭琪等[5]利用德爾菲法確立乳癖辨證分型標準為 “肝郁痰凝”和“沖任失調”。龔麗等[6]分類應用逍遙丸(乳疾靈膠囊、乳癖舒、乳癖康)治療肝郁痰凝證乳腺增生者，巖鹿乳康片(桂枝茯苓膠囊、消結安膠囊)治療沖任失調證乳腺增生者，較之未行辨證論治者療效更顯著。

治療乳腺增生的中成藥成分比較復雜，不能完全按病癥或者功效主治簡單分類。如乳增寧片(國藥準字Z19991056，深圳三順制藥有限公司)由艾葉、淫羊藿、天冬、柴胡、川楝子、土貝母組成，能疏肝解郁、調理沖任，主治肝郁氣滯、沖任失調引起的乳痛癥及乳腺增生等癥。故醫師治療乳腺增生時或根據中成藥方藥組成用藥或憑經驗用藥。

2　中成藥治療乳腺增生的臨床研究

中成藥治療乳腺增生主要能夠緩解疼痛、縮小甚至消除增生結節，改善中醫證候相關癥狀以及提高生活質量等，有較好的治療效果，不良反應少。

2.1療效觀察目前關于乳腺增生中成藥療效的臨床研究很多，其療效指標：一是乳房疼痛，包括患者自覺疼痛和觸痛；二是腫塊的大小、質地、范圍，包括臨床檢查和B超檢查所得。中成藥治療乳腺增生的療效均較好，但有效率不一。

2.1.2外用中成藥散結乳癖膏(黑龍江鶴翔制藥有限責任公司，國藥準字Z20040073)是國內第一個外用治療女性乳腺增生的國家級新藥。張麗芬[4]用其治療氣滯血瘀型乳腺增生病，疾病綜合療效有效率86.67%，中醫癥狀療效有效率70.00%，乳房疼痛及乳房腫塊積分較治療前均明顯降低。王小平等[3]將符合納入標準的乳腺增生患者隨機分為治療組和對照組，治療組給予“乳腺貼”貼敷治療，而對照組給予“乳腺貼安慰劑”貼敷治療，結果治療組在乳房疼痛緩解、腫塊縮小及分布減少等方面效果明顯。竺江玲[25]將中藥研磨成末放入蠟中，高溫液化后外敷于患者乳房。竺氏認為中藥蠟療外用貼劑的載藥量大，且藥力直透皮下，通過中藥連鎖生化反應以及中藥的引經靶向作用到達病變部位而發揮作用，從而達到臨床治愈目的。

2.1.3用藥原則綜合以上研究報道，筆者認為乳腺增生中成藥不論內服外用、無論古方新藥都必須符合臨床辨證，方可收到理想療效。首先，辨清乳腺增生中成藥功效主治，哪些具有疏肝解郁、化痰散結之效，哪些具有補肝腎、調沖任之效，哪些可以活血化瘀、軟堅散結。其次，根據患者病情癥情、實際情況及需求等，處以適宜的中成藥，包括適宜劑型的中成藥，并指導患者用藥。而中成藥的聯合應用應理清：一是是否有聯合用藥的必要，具有增效減毒的功效；二是是否可以聯合用藥，是否不違反“十八反”“十九畏”等，臨床應用安全可靠；三是是否符合劑量使用標準。

2.2不良反應中藥不良反應監測已經在技術層面和管理層面受到了各方面的重視，并且已經與中藥現代化進程密不可分[26]。中藥注射劑和某些含有動物、樹脂等敏感成分的口服藥品已經作為國家藥品不良反應的重點監測對象。乳腺增生中成藥的不良反應報道十分鮮見。據統計，北京醫院使用小金丸、西黃丸導致不良反應，但主要為皮疹[27-28]。周益[29]發現小金膠囊治療乳腺增生引起多形性紅斑1例。房曉[30]通過臨床試驗發現乳癖消組不良反應率發生率為6.17%，乳病消片組不良反應發生率為7.5%，主要為輕微胃腸道反應。張金恒[31]認為乳癖康膠囊可以引起患者白帶異常和頭暈。王小平等[3]采用“乳腺貼”治療乳腺增生96例，發生局部發癢3例、皮膚發紅6例，腫脹及皮疹均無。

3　中成藥治療乳腺增生病的實驗研究

中成藥古方具有悠久的歷史沿革，經歷了無數醫家的檢驗；新藥也大都提煉于臨床經驗用方，使患者整體狀態或者某些癥狀得到緩解甚至完全改善，現代實驗研究也印證了其療效。

3.1中成藥復方對于中成藥復方治療乳腺增生的實驗研究主要體現在激素水平及乳腺形態數量的改變上。葉其正等[32]研究發現乳康舒膠囊顯著減小了大鼠乳腺直徑，減少了腺泡數、腺腔的平均直徑及內分泌物，也減少血清中E2、PRL含量。在李湘奇等[33]研究中，乳癖康合劑能夠降低乳腺增生病大鼠E2、PRL及FSH含量,升高P的含量，從而抑制其腺體新生血管的形成，改善腺體的微循環而逆轉乳腺腺體的增生。西黃丸可明顯減少乳腺增生大鼠的乳房直徑和乳頭高度，明顯減少血清雌二醇水平，降低雌二醇/孕酮值[34]。梁文波等[35-36]證實西黃丸能抗自由基損傷，降低血清丙二醛含量并且提高超氧化物歧化酶活性；能抑制胸腺系數的減少和明顯增加腎上腺系數，在免疫功能調節以及興奮垂體-腎上腺軸從而發揮抗炎作用方面，均具有一定的作用；能降低乳腺增生大鼠乳腺小葉數、腺泡數、細胞增生層數以及乳腺導管擴張程度。朱萱萱等[37]研究發現桂枝茯苓膠囊能有效地提高機體對疼痛的耐受程度,從而減輕由于乳腺增生引起的脹痛和觸痛。從激素水平上看，中成藥可降低乳腺增生者血液中雌激素，升高孕激素，調節血液中雌孕激素平衡。從藥理上分析，中成藥可以抗氧化、抗炎及提高肌體免疫力。從病理組織上看，中成藥可抑制乳腺新生血管的形成，降低乳腺小葉數、腺泡數等，從而抑制甚至逆轉乳腺增生，提高了中成藥治療乳腺增生的臨床可行性及可信度。

3.2中成藥單體現代研究表明，荔枝核提取物可抑制病鼠雌二醇受體和孕酮受體表達，促進乳腺增生細胞凋亡，改善乳腺增生[38-39]；夏枯草能明顯抑制乳腺細胞增殖,表現為時間和劑量依賴性[40]；生麥芽、生山楂可以抑制催乳素分泌，改善乳腺組織結構，使其恢復正常[41]；肉蓯蓉、仙茅、菟絲子、鹿角霜等作用效果類似性激素，對于下丘腦-垂體軸神經遞質能起到調節作用；柴胡、郁金、莪術等藥物可明顯改善乳腺局部血液循環，促進雌激素滅活，改善局部充血、水腫癥狀[42]。

4　回顧與展望

4.1乳腺增生的歷史淵源乳腺增生歸屬于中醫的“乳癖”范疇，漢代《中藏經》最早提出“乳癖”這一概念，龔居中《外科活人定本》曰：“乳癖，此癥生于正乳之上，乃厥陰、陽明之經所屬也……何謂之癖，若硬而不痛，如頑核之類。”首次將“乳癖”病位定位于乳房，并指出該病的癥狀為乳房腫塊。 明代陳實功從病理形態到臨床特征都對乳癖進行了準確的論述，《外科正宗》記載“乳癖乃乳中結核，形如丸卵，或重墜作痛，或不痛，皮色不變，其核隨喜怒消長，多由思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結而成”，備受歷代醫家推崇。陳實功在《外科正宗》中還指出“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經絡痞澀，聚結成核，初如豆大，漸若棋子；半年一年，二載三載，不疼不癢，漸漸而大，始生疼痛”，認為“乳癖“的發生與肝氣郁結有關。《圣濟總錄》記載“婦人以沖任為本，若失于將理，沖任不和，陽明經熱，或為風邪所客，則氣壅不散，結聚乳間，或硬或腫，疼痛有核”，最早提出了沖任失調導致乳癖。

4.2中成藥治療乳腺增生的現狀總結近十年來文獻中報道治療乳腺增生的中成藥，在國家食品藥品監督管理總局(CFDA)數據查詢網可以查詢到的有小金丸30種，小金膠囊2種；乳癖散結膠囊1種，乳癖散結片1種，乳癖散結顆粒1種；逍遙丸193種，逍遙丸(濃縮丸)18種，逍遙丸(水丸)24種，加味逍遙丸42種，丹梔逍遙丸6種；乳癖消片4種，乳癖消膠囊2種，乳癖消丸1種，乳癖消顆粒1種，乳癖消貼膏1種；乳癖康片1種，乳癖康膠囊15種；紅金消結片3種，紅金消結濃縮丸1種，紅金消結膠囊1種；乳增寧膠囊3種，乳增寧片2種；桂枝茯苓丸15種，桂枝茯苓濃縮水丸1種，桂枝茯苓片1種，桂枝茯苓膠囊1種；乳康丸3種，乳康片2種，乳康顆粒1種，乳康膠囊2種，乳康軟膠囊1種；巖鹿乳康膠囊1種，巖鹿乳康片1種；乳疾靈膠囊3種，乳疾靈顆粒1種；乳腺增生口服液1種；乳腺康注射液1種；夏枯草膏14種，夏枯草顆粒3種，夏枯草口服液1種，夏枯草片1種，夏枯草膠囊1種；大黃蟲丸22種，大黃蟲膠囊2種，大黃蟲片1種；西黃丸15種，西黃膠囊2種；乳癖舒片15種，乳癖舒膠囊1種；消結安口服液1種，消結安膠囊1種；乳寧片15種，乳寧丸1種，乳寧顆粒2種，乳寧膠囊10種；乳核散結片1種，乳核散結膠囊1種；乳塊消片6種，乳塊消顆粒2種，乳塊消丸1種，乳塊消濃縮丸1種，乳塊消口服液1種，乳塊消膠囊1種，乳塊消軟膠囊1種，乳塊消貼膏1種，乳塊消糖漿1種。其中，紅金消結類和巖鹿乳康類中成藥為彝藥，消結安類中成藥為傣藥。查藥品說明書，整理治療乳腺增生中成藥的功效主治，其中西黃類和大黃蟲類未明確指出可以治療乳腺增生。治療肝郁氣滯型乳腺增生中成藥為乳寧類；治療瘀血阻絡型乳腺增生中成藥為桂枝茯苓類；治療氣滯血瘀型乳腺增生中成藥有乳癖散結類、乳癖康類、紅金消結類、乳腺康類、消結安類、乳塊消類；治療氣滯痰凝型乳腺增生中成藥為小金丸類；治療肝氣郁結、毒瘀互阻型乳腺增生中成藥為乳癖舒類；治療肝郁氣滯、沖任失調型乳腺增生中成藥為乳增寧類；治療腎陽不足型乳腺增生中成藥有巖鹿乳康類；治療痰熱互結型乳腺增生中成藥為乳癖消類；治療痰瘀互結型乳腺增生中成藥為乳疾靈類。

中成藥治療乳腺增生具有一定的效果，通過調節沖任、疏肝解郁、化痰散結、活血化瘀等方法取得了一定的臨床研究進展，主要表現在緩解患者乳房疼痛、消除疼痛、縮小甚至消除乳腺增生結節等方面。通過實驗研究也證實了一些中成藥治療乳腺增生的合理性及有效性。但綜合臨床文獻可以看出，中成藥治療乳腺增生仍存在一些問題：①中成藥床應用不規范。雖然中成藥在臨床應用廣泛，但如何根據患者不同癥狀進行規范化治療，如何辨證用藥，包括適應證和禁忌證都缺乏相應的標準及使用流程。如何把握用藥時機，根據月經周期用藥是否真的有效，還需要大量的臨床研究。②中成藥療效不完整。大多中成藥都是在臨床經驗用法的基礎上精簡而成的，劑量上也有所控制，故治療疾病的療效較中藥煎劑仍欠完整。③中成藥使用安全性欠可靠。中成藥在臨床上使用的安全性主要來自于臨床試驗研究，而中成藥的應用并未嚴格遵循現代新藥上市的流程，雖不良反應報道較少，但中成藥的安全性仍需進一步研究證明。④中成藥機制不明朗。中成藥大多來自于復方，關于復方的現代研究雖然取得了進展，但是只限于某一些方中的某幾位中藥，關于這些中藥的單體研究也有很多成果，但不夠深入。

4.3中成藥治療乳腺增生的展望①加強中成藥現代研究。關于中成藥復方的研究、中成藥單體的研究、劑型的研究都需進一步加強，明確該中成藥的治療機制，其科學性、合理性及安全性。②明確中成藥的治療優勢。根據中成藥主成分的研究、現代藥理的研究及劑型的研究明確中成藥功效特質及療效所在。中成藥哪些可以聯合應用增強療效，哪些聯合應用可以減少不良反應，哪些又有配伍禁忌。③提高臨床研究質量。臨床試驗設計時要盡可能精確完善，重視質量控制，增加研究的可行度及可信度，能夠準確體現中成藥的療效。④建立中成藥的應用規范。對每一個臨床醫生進行專科培訓——每一種中成藥主要針對哪種證型，該證型的診斷標準，該種中成藥使用的時機、適應證及禁忌證，該種中成藥的不良反應及處理措施。

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2016-04-10