1例雙瓣置換術(shù)后血小板減少患者華法林合理用藥分析

王芳芳，陳秋紅，費(fèi) 燕

（中國(guó)人民解放軍第175醫(yī)院·廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建 漳州 363000）

1例雙瓣置換術(shù)后血小板減少患者華法林合理用藥分析

王芳芳，陳秋紅，費(fèi) 燕

（中國(guó)人民解放軍第175醫(yī)院·廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院藥學(xué)科，福建 漳州 363000）

目的探討雙瓣置換術(shù)后并發(fā)血小板減少的患者的抗凝治療策略，為臨床藥師參與抗凝治療提供參考。方法臨床藥師回顧性分析1例雙瓣置換術(shù)后患者血小板減少的原因，結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)和相關(guān)文獻(xiàn)資料，確定華法林初始劑量和目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），優(yōu)化抗凝方案。結(jié)果患者血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常；華法林抗凝治療以5 mg為初始劑量，目標(biāo)INR為1．8～2．5。經(jīng)過(guò)五次劑量調(diào)整后以3．125 mg的維持劑量帶藥出院，出院時(shí)INR為1．5。結(jié)論臨床藥師參與可為患者提供更加安全、有效的治療方案。

瓣膜置換；血小板減少；華法林；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

心臟瓣膜置換術(shù)已成為治療各種瓣膜性心臟病的主要方法。心臟瓣膜以機(jī)械瓣置換，術(shù)后需終生抗凝治療。華法林是目前臨床最常用的口服抗凝藥，其治療窗較窄，個(gè)體差異大[1]，故在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的凝血功能和藥品不良反應(yīng)，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整華法林劑量，執(zhí)行個(gè)體化給藥方案。筆者作為臨床藥師，參與了1例雙瓣置換術(shù)后血小板減少患者的抗凝治療過(guò)程，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，45歲，因“活動(dòng)后胸悶氣急10余年，加重1年”于2014年10月13日入院。入院診斷為：風(fēng)濕性心臟瓣膜病，二尖瓣中度狹窄、主動(dòng)脈瓣重度關(guān)閉不全、三尖瓣中度關(guān)閉不全、心功能Ⅱ級(jí)；心房纖顫；左心房血栓。入院后完善相關(guān)檢查，于2014年10月18日在全麻體外循環(huán)下行“主動(dòng)脈瓣置換（機(jī)械瓣）＋二尖瓣置換（機(jī)械瓣）＋三尖瓣成形術(shù)＋左房血栓清除”術(shù)，術(shù)后予以常規(guī)抗感染、利尿、強(qiáng)心、抑酸、祛痰等治療。

10月14日（術(shù)前）血小板計(jì)數(shù)為129×109／L，術(shù)后血小板下降，10月21日（術(shù)后第3天）最低達(dá)44×109／L，臨床未予處理，隨后血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)正常。血小板計(jì)數(shù)變化情況如圖1。

圖1 患者住院期間血小板計(jì)數(shù)變化情況

10月14日（術(shù)前）查凝血功能提示 INR為1．1，10月21日（術(shù)后第3天）拔除心包引流管，開(kāi)始予以華法林鈉糖衣片負(fù)荷劑量5 mg抗凝治療；10月23日（術(shù)后第5天）復(fù)查INR仍在基線水平1．1，繼續(xù)負(fù)荷劑量3 d，減量至2．5 mg給藥1 d；10月27日（術(shù)后第9天）復(fù)查凝血功能提示INR 2．8，予以停藥2 d；10月29日（術(shù)后第11天）測(cè)得INR 1．6，以2．5 mg重新開(kāi)始給藥2 d，INR仍持續(xù)跌落至1．2，遂加量至3．75 mg再給藥2 d后于11月2日（術(shù)后第15天）以3．125 mg維持劑量帶藥出院，出院前復(fù)查INR為1．5。住院期間INR變化情況及華法林給藥劑量如圖2。

2 合理用藥分析

2．1 術(shù)后血小板減少的原因分析及處理建議

患者術(shù)后血小板減少的原因包括手術(shù)操作因素和藥物相關(guān)因素。患者在體外循環(huán)（CPB）下行瓣膜置換術(shù)，是一非生理過(guò)程，操作過(guò)程中的生物及物理等多種因素可造成血小板獲得性功能障礙，表現(xiàn)為血小板數(shù)量減少和功能低下[2]。血小板計(jì)數(shù)在CPB時(shí)明顯降低，術(shù)后肝素－魚(yú)精蛋白復(fù)合體抑制血小板功能，一般需6～12 h恢復(fù)正常，但血小板計(jì)數(shù)需數(shù)日才能恢復(fù)[3]。該患者血小板減少可能屬CPB術(shù)后并發(fā)癥，如無(wú)其他危險(xiǎn)因素，一般可自行恢復(fù)，無(wú)需特殊處理。

圖2 患者住院期間INR變化情況及華法林給藥劑量

除外手術(shù)操作，藥物相關(guān)因素也可引起血小板減少，最常見(jiàn)的是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）。目前，臨床診斷HIT主要參考4T評(píng)分系統(tǒng)[4]。該患者在CPB過(guò)程中接觸過(guò)肝素（2分）且術(shù)后血小板減少50%以上（2分），另手術(shù)操作可能致血小板減少（1分），累計(jì)評(píng)分為5分，為中度可能的HIT患者。由于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后必須使用華法林抗凝，華法林不用于HIT早期抗凝治療，因?yàn)橛幸贿^(guò)性的促凝不良反應(yīng)，可導(dǎo)致靜脈性壞疽；只有當(dāng)使用直接凝血酶抑制劑抗凝治療使患者處于穩(wěn)定的抗凝狀態(tài)且血小板數(shù)量已開(kāi)始恢復(fù)時(shí)，才可換用華法林作為口服抗凝治療[4－5]。所以，臨床藥師建議應(yīng)先通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查排查HIT[4]，以確保華法林抗凝方案的安全實(shí)施。

2．2 機(jī)械瓣置換術(shù)后華法林的起始劑量

患者主動(dòng)脈瓣和二尖瓣以機(jī)械瓣置換，術(shù)后需終身服用華法林抗凝治療。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)《抗栓治療與血栓預(yù)防指南》（ACCP9，2012）建議：華法林初始劑量10 mg，2 d后根據(jù)INR調(diào)整劑量[6]。而《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》（2013年版）指出，與西方人比較，亞洲人華法林肝藥代謝酶存在較大差異，中國(guó)人的平均華法林劑量低于西方人，中國(guó)人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量約為3 mg；為了減少過(guò)度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量；建議中國(guó)人的初始劑量為1～3 mg，可在2～4周達(dá)到目標(biāo)范圍；某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低[7]。

臨床常見(jiàn)的初始治療有予以負(fù)荷劑量和維持劑量2種選擇，臨床藥師應(yīng)全面評(píng)估患者的病情，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化初始給藥方案。臨床醫(yī)生為盡快達(dá)到抗凝目標(biāo)，縮短住院日，往往更傾向于負(fù)荷劑量治療，但同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，相關(guān)臨床研究[8－9]尚無(wú)充分證據(jù)證明，華法林初始治療予以負(fù)荷劑量比維持劑量更有優(yōu)勢(shì)。且該患者術(shù)后血小板減少，出血風(fēng)險(xiǎn)較高，初始治療選擇予以負(fù)荷劑量，臨床藥師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血功能，避免抗凝過(guò)度。

2．3 機(jī)械瓣置換術(shù)后華法林抗凝治療的目標(biāo)INR值

根據(jù)ACC和AHA《心瓣膜疾病治療指南（2006年修訂版）》，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣以機(jī)械瓣置換術(shù)后，均應(yīng)口服華法林，使INR達(dá)2．5～3．5[10]。但亞洲人種由于基因背景的差異，出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)的平衡點(diǎn)和西方人群并不相同，亞洲人群的出血風(fēng)險(xiǎn)高，血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，因此抗凝治療的平衡點(diǎn)要適當(dāng)下移[11]。為此，參考阜外醫(yī)院心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝標(biāo)準(zhǔn)，患者為二尖瓣＋主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換，口服華法林抗凝治療的目標(biāo)INR值確定為1．8～2．5[12]。

2．4 術(shù)后華法林抗凝方案的分析及用藥教育

患者于10月21日（術(shù)后第3天）拔除胸腔引流管后給予起始負(fù)荷劑量5 mg，10月23日復(fù)查INR仍在基線水平1．1，繼續(xù)予以5 mg治療，臨床藥師根據(jù)華法林起效慢、維持時(shí)間長(zhǎng)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，為避免抗凝過(guò)度，建議每日監(jiān)測(cè)凝血功能，待INR有上升趨勢(shì)即可當(dāng)日減量。但臨床醫(yī)生于 10月25日才復(fù)查凝血功能，INR為 1．9，已達(dá)目標(biāo)范圍，當(dāng)晚仍繼續(xù)給予華法林5 mg，次日未復(fù)查凝血功能便依照經(jīng)驗(yàn)改為2．5 mg，導(dǎo)致10月27日復(fù)查INR高達(dá)2．8。此時(shí)臨床藥師建議當(dāng)日停藥1次，次日復(fù)查凝血功能，若INR有下降趨勢(shì)并接近目標(biāo)上限2．5，應(yīng)及時(shí)恢復(fù)華法林治療。但臨床醫(yī)生仍未采納建議，停藥2 d，于10月29日復(fù)查凝血功能，INR為1．6，低于目標(biāo)下限，臨床醫(yī)生給予2．5 mg治療2 d，還是不可避免INR持續(xù)下降，10月31日復(fù)查凝血功能提示INR低至1．2，遂請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師建議予3．75 mg華法林2 d后復(fù)查INR，若INR回升至目標(biāo)范圍則可減量至3．125 mg或2．5 mg維持劑量，同時(shí)堅(jiān)持隔日復(fù)查1次凝血指標(biāo)，直至INR連續(xù)2次穩(wěn)定在目標(biāo)范圍內(nèi)。醫(yī)生采納臨床藥師的建議，于11月2日復(fù)查INR為1．5，華法林減量至3．125 mg，并予帶藥出院。

出院前，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的華法林用藥教育，囑其按時(shí)按量服藥，繼續(xù)堅(jiān)持隔日復(fù)查凝血指標(biāo)，直至INR穩(wěn)定在1．8～2．5范圍內(nèi)再延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)的時(shí)間間隔；注意均衡飲食，生病就診時(shí)務(wù)必跟醫(yī)生說(shuō)明正在服用華法林，以避免因食物或藥物與華法林相互作用而引起抗凝效果的波動(dòng)；注意防止外傷導(dǎo)致出血，如發(fā)現(xiàn)出血或栓塞征兆時(shí)應(yīng)及時(shí)就診。

3 結(jié)語(yǔ)

體外循環(huán)下心臟瓣膜以機(jī)械瓣膜置換的患者，術(shù)后血小板減少，應(yīng)在排查HIT前提下開(kāi)始華法林抗凝治療。初始抗凝治療需嚴(yán)密評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎給予負(fù)荷劑量，避免過(guò)度抗凝而出血。在華法林抗凝治療全過(guò)程中，臨床藥師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的凝血功能，根據(jù)華法林的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，在INR值波動(dòng)時(shí)應(yīng)全面分析評(píng)估并協(xié)助醫(yī)師調(diào)整華法林劑量，在醫(yī)師未采納建議時(shí)不灰心、不氣餒，隨時(shí)根據(jù)臨床實(shí)際情況優(yōu)化治療方案。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，提高其用藥依從性，確保抗凝治療有效、安全。

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Analysis of Clinical Pharmacists Participating in the Warfarin Anticoagulation Treatment for 1 Double Valve Replacement Patient with Thrombocytopenia

Wang Fangfang,Chen Qiuhong,Fei Yan
(Department of Pharmacy,175 Hospital of PLA／Affiliated Southeast Hospital of Xiamen University,Zhangzhou,Fujian,China 363000)

Objective To explore the anticoagulation strategies for 1 double value replacement patient with thrombocytopenia,and to nsummarize the experience of clinical pharmacists participating in the anticoagulant therapy．M ethods The clinical pharmacist retrospectively analyzed 1 patient with thrombocytopenia after double valve replacement．According to pharmacokinetic knowledge and related literatures,the initial dose of warfarin and the target international normalize(INR)were determined and the anticoagulation regimen was optimized．Results The platelet counts gradually returned to normal;the warfarin anticoagulation was started with an initial dose of 5 mg, the target INR was 1．8－2．5．After adjusting the dosage five times,the patient discharged with a maintenance dose of 3．125 mg and an INR of 1．5．Conclusion The participation of clinical pharmacists can provide more safe and effective treatment regimen for patients．

valve replacement;thrombocytopenia;warfarin;international standardization ratio

R969．3；R973＋．2

A

1006－4931(2016)05－0059－04

王芳芳（1988－），女，福建漳州人，大學(xué)本科，藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)（抗凝治療專業(yè)），（電話）0596－2975697（電子信箱）ffyy0824＠hotmail．com；費(fèi)燕（1980－），女，安徽當(dāng)涂人，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，本文通訊作者，（電話）0596－2975697（電子信箱）feiyanfy＠126．com。

2015－08－07)