兒童紫癜性腎炎研究進展

莊 媛 毛曉燕 綜述，周太光 審校

（西南醫科大學附屬醫院兒一科，四川瀘州 646000）

兒童紫癜性腎炎研究進展

莊 媛 毛曉燕 綜述，周太光 審校

（西南醫科大學附屬醫院兒一科，四川瀘州 646000）

紫癜性腎炎；機制；兒童

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）是兒童時期最常見的以系統性小血管炎為基本病理改變的疾病，其臨床表現以非血小板減少性紫癜、關節腫痛、腹痛、便血以及腎臟損害為主，也可并發心律失常、心肌炎、肺出血、顱內出血、睪丸炎等。消化道損害主要決定HSP患兒近期預后，而腎臟損害對患兒遠期預后起決定作用。由過敏性紫癜引起的腎損害稱為紫癜性腎炎 （Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患兒預后良好，但少部分患兒可出現腎功能不全，甚至發展為終末期腎病，影響患兒生存質量。因此，有必要就HSPN的流行病學、病因學、發病機制、危險因素及預后方面的研究進行回顧和總結。

1 流行病學

HSP以 2～10歲多見[1]，常發生在秋、冬季。國外統計HSP每年的發病率約在10～30/10萬[2]。Kawasaki等[3]對22年中日本兒童的研究顯示HSPN平均年發病率為（3.6±1.0）/10萬。由于HSPN診斷標準不同，導致HSPN的發病率相差甚遠，若以HSP患兒的尿常規檢查異常為診斷HSPN的標準，國內報道腎損害率為30%～60%[4]；若以尿微量蛋白指標異常為診斷標準，有報道腎損害率可達80.43%[5]；若以HSP患兒腎活檢的病理改變為準，則幾乎每個HSP患兒都有一定的腎臟損傷[6]。

2 病因學

病因復雜，致病因素可能有感染、藥物、食物過敏等[7]。但目前研究主要集中在感染和遺傳學方面，考慮可能為抗原刺激易感個體產生的免疫介導的血管炎。

2.1 感染

有研究發現呼吸道病原體、腸道病原體，如鏈球菌、腺病毒、合胞病毒及流感病毒、幽門螺桿菌與HSPN相關，提示HSPN可能由潛在的感染觸發[8-9]，國外報道顯示HSPN的感染率可達70%以上[10]。

2.2 遺傳學

國內外研究均顯示HSPN的發病具有一定遺傳傾向。Tabel等[11]研究報道IL-8基因上3′端2767（G/A）位點多態性與HSPN發生有關聯，腎臟損害發生率、肌酐水平及尿蛋白程度與A等位基因出現頻率呈正比。目前尚未發現某個特定基因與之相關聯。

3 發病機制

3.1 IgA1糖基化異常

在HSPN和IgA腎病（IgAN）的研究中發現，二者均可合成及分泌不含β1-半乳糖基的IgA1[12]，導致IgA1的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）暴露成為終端的多聚糖，成為新抗原刺激機體產生對抗GalNAc的抗體引發自身免疫反應。目前多認為HSPN與免疫復合物及激活的補體沉積于腎小球系膜有關。最近研究[13]認為IgA1糖基化異常可能是引發HSPN的主要病理基礎：①沉積在腎小球系膜區的半乳糖缺乏IgA1免疫復合物激活補體系統，如旁路途徑及凝集素途徑。②沉積在腎小球系膜區的半乳糖缺乏IgA1免疫復合物在引起系膜細胞增殖、細胞基質增多、以及炎癥細胞的招募中發揮了關鍵作用。

3.2 T淋巴細胞異常

在對輔助性T細胞（Th）參與HSPN發病機制的研究中發現Th1/Th2免疫細胞失衡[14]，Th2免疫細胞過度活化已成為共識。Th2優勢活化后將導致IL-4、IL-6、IL-10等細胞因子增多，促B淋巴細胞大量增殖分化成為漿細胞并分泌抗體，形成大量循環免疫復合物沉積在血管壁和腎小球基底膜上，引起組織損傷。

3.3 炎癥介質

目前，炎癥介質在過敏性紫癜發病中的作用引起廣大醫學研究者的重視。研究發現腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可改變腎臟的血流動力學、抑制內皮細胞的生長及誘導細胞凋亡，在腎臟損傷組TNF-α水平顯著高于無腎臟損害組，一定程度上可反映腎損害程度[15]。作為唯一對血管形成具有特異性的血管內皮生長因子（VEGF）和可導致內皮細胞損害的一氧化氮（NO）在腎臟損害患兒組血清中二者水平顯著高于無腎臟損害組，表明VEGF、NO參與了HSPN的病理過程[16]。目前認為最有價值的內皮細胞損傷標志物血栓調節蛋白（TM）和血管性假血友病因子（vWF）在HSPN患兒急性期血漿水平較非腎臟損傷組及健康對照組升高，證實了二者參與了HSPN的發病過程[17]。近年發現具有抗炎、抗纖維化、保護微循環作用的松弛素（RLX），其在血清及腎組織水平與臨床尿蛋白程度、腎病理損傷程度呈正相關[18]。

3.4 凝血與纖溶系統

在HSPN急性期中，T細胞活化后可致單核-巨噬細胞激活而釋放出促凝物質，其與活化后的白細胞及系膜細胞釋放的白細胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF）均能激活外源性凝血系統，而腎小球內免疫復合物沉積可通過激活補體系統，使得血管內皮細胞受損并暴露出內皮下膠原纖維，進而使內源性凝血系統激活，促使凝血反應發生，并由此引起繼發性纖溶系統的激活，促進纖維蛋白原（FIB）降解生成纖維蛋白原降解產物（FDP）、D-二聚體（D-dimer）等，引起抗凝、抗血小板聚集及血管通透性增高、凝血與纖溶系統紊亂[19]。

3.5 氧化與抗氧化系統

HSPN急性期中單核-巨噬細胞、多形性白細胞等其他炎癥細胞激活時可釋放出氧化應激產物[20]，同時沉積在血管壁及腎小球基底膜上的免疫復合物以及活化的補體均使自由基連鎖反應激發，增強了脂質過氧化能力而降低了抗氧化機能，使炎性反應放大[15]。

4 HSPN危險因素、預后

4.1 HSPN危險因素

國外回顧性研究發現，約85%HSP患兒出現血尿或蛋白尿發生在病程的4周內，91%發生在病程的6周內，97%發生在病程的6個月內[21]。目前國內外已對HSPN發生的危險因素做了多項研究。有研究認為持續的皮疹、嚴重的腹部癥狀、年齡較大的兒童是HSPN的危險因素[22]。在一項對107例HSP患兒進行至少6個月的隨訪研究發現，年齡較大兒童、高血清IgA水平、低補體C3水平、陰囊受累是HSPN相關危險因素[23]。因此臨床上需對持續出現紫癜、合并嚴重腹部癥狀、年齡較大兒童需密切隨訪至少6月。

4.2 HSPN預后

腎活檢是確定腎臟受累的金標準。國際小兒腎臟病研究組（ISKDC）根據腎小球受損程度、結合臨床表現及預后將腎小球病理改變進行分類。國外一項對HSPN患者進行平均5.2年的長期隨訪研究顯示，臨床表現重、治療1年時尿蛋白量仍較重及腎活檢病理分級Ⅲ級～Ⅴ級者預后較差，提示治療1年時的尿蛋白量、腎活檢ISKDC分級是判斷預后的兩個重要因素[24]。腎小管病理變化是腎臟疾病慢性化的重要因素之一，而長期蛋白尿可導致腎小管退行性病變發生及間質纖維化[25]，因此對臨床上出現尿蛋白程度較重的患兒必要時盡早進行腎活檢。

5 展望

近年來對HSPN早期診斷的敏感實驗室指標的研究日益受到關注。方永光[26]報道了尿液中尿內皮生長因子、尿轉鐵蛋白、尿視黃醇結合蛋白（RBP）可作為早期腎損害尿中敏感指標，黃賽平[27]報道了血清可溶性血管細胞黏附因子 1（sVCAM-1）、中性粒細胞明膠酶相關運載蛋白（NGAL），血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystain-C）可作為早期腎損傷的血清學的敏感指標。隨著分子蛋白組學研究進展，HSPN早期損傷標志物的不斷發現，有助于HSPN的診斷水平提高、盡早治療，改善預后。

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（2015-12-21收稿）

R725.9

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.030

莊 媛（1990-），女，碩士生。E-mail：1246379847@QQ.com