助力藍(lán)色藥業(yè)發(fā)展

徐芳芳

近年，隨著世界各國(guó)對(duì)海洋藥物研究的興起，開(kāi)發(fā)新穎的海洋生物資源，包括微生物資源，并充分挖掘其潛力越來(lái)越成為科學(xué)家們的研究重點(diǎn)，張翼就是其中之一。

張翼博士畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院海洋研究所，2014年7月起被引進(jìn)到廣東海洋大學(xué)，任海洋藥物研究所天然藥物化學(xué)室主任。多年來(lái)，他從事海洋生物活性物質(zhì)在生物醫(yī)藥、營(yíng)養(yǎng)保健和環(huán)境友好農(nóng)藥方面的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。他的夢(mèng)想是，從海洋（微）生物中發(fā)現(xiàn)可防治重大疾病的先導(dǎo)分子，加速藍(lán)色藥業(yè)的發(fā)展步伐。

鯊魚鰓部真菌可望抗腫瘤

眾所周知，鯊魚被發(fā)現(xiàn)患惡性腫瘤的幾率非常低，約為百萬(wàn)分之一，其同類之間因爭(zhēng)奪食物撕咬造成的外傷愈合速度很快，很少導(dǎo)致嚴(yán)重微生物感染。科研人員由此推測(cè)，鯊魚可能具有強(qiáng)大的化學(xué)防御機(jī)制。

鯊魚是否存在化學(xué)防御機(jī)制，如共附生微生物的協(xié)助防御？盡管迄今對(duì)于鯊魚共附生微生物研究報(bào)道還比較少，但已有研究表明，共附生微生物是有可能參與鯊魚的化學(xué)防御的。為了深入研究這個(gè)問(wèn)題，2010年～2012年，張翼作為課題負(fù)責(zé)人主持了國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，對(duì)鯊魚鰓部共附生真菌中抗腫瘤活性化合物展開(kāi)了研究。

在上述科學(xué)假設(shè)的引導(dǎo)下，他首先帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)分離自兩種鯊魚鰓部的137株可培養(yǎng)真菌進(jìn)行了形態(tài)類群，研究表明，青霉屬、曲霉屬和毛霉屬為優(yōu)勢(shì)種屬。在運(yùn)用PCR—DGGE技術(shù)對(duì)兩種鯊魚鰓部的真菌進(jìn)行了非培養(yǎng)依賴的菌群組成分析后，張翼發(fā)現(xiàn)，青霉屬為兩種鯊魚鰓部的共同優(yōu)勢(shì)分類單元，兩種宿主也有各自獨(dú)有優(yōu)勢(shì)菌，它們鰓部還棲生有較豐富的劣勢(shì)種屬真菌。

為了深入了解菌株生物活性，張翼及其科研團(tuán)隊(duì)以E.coli DDRT、鹵蟲、稻瘟霉、MRSA模型對(duì)分離到的可培養(yǎng)真菌進(jìn)行了活性篩選，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例菌株具有抗菌、抗蟲活性及潛在抗腫瘤活性，隨機(jī)選取的部分活性菌株也表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗MCF-7、Hela、A-549腫瘤細(xì)胞的活性。通過(guò)對(duì)49個(gè)活性菌株的ITS rDNA序列的分析，他們發(fā)現(xiàn)，多數(shù)活性菌株來(lái)自青霉屬的若干個(gè)種，也有部分來(lái)自毛霉屬、曲霉屬、毛殼霉屬和其他屬。

在上述基礎(chǔ)上，他們運(yùn)用TLC、HPLC、生物自顯影、條帶活性跟蹤等方法對(duì)活性菌株進(jìn)行了化學(xué)篩選，對(duì)代表性菌株進(jìn)行了HPLC-DAD-MS成分分析與數(shù)據(jù)庫(kù)檢索。對(duì)幾株活性真菌菌株進(jìn)行了活性化合物的追蹤分離、結(jié)構(gòu)鑒定與生物活性研究，共分離化合物30余個(gè)，已鑒定大部分化合物結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示部分化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗菌、殺蟲等活性。

通過(guò)上述項(xiàng)目的開(kāi)展，張翼及其科研團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，鯊魚鰓部的真菌具有較強(qiáng)的生物活性，可作為抗腫瘤先導(dǎo)化合物的新穎資源，很可能在宿主抗菌、抗蟲、防癌變等化學(xué)防御機(jī)制中也有一定作用，其中青霉屬作為數(shù)量及生物活性上的優(yōu)勢(shì)菌群很可能發(fā)揮了較主要的作用。對(duì)具有藥用潛力的鯊魚鰓部共附生真菌進(jìn)行深入研究，將有可能發(fā)現(xiàn)新穎的活性化合物，用于治療人類惡性腫瘤、病原微生物感染，也有助于進(jìn)一步揭示鯊魚的化學(xué)防御機(jī)制，對(duì)環(huán)境友好的海水養(yǎng)殖抗菌、抗寄生蟲病害藥物的開(kāi)發(fā)也有借鑒啟示作用。

深耕海洋藥物領(lǐng)域

為了促進(jìn)粵東西北地區(qū)高校和科研院所學(xué)科建設(shè)、科研成果轉(zhuǎn)化，廣東省面向省外、國(guó)外引進(jìn)重大項(xiàng)目發(fā)展緊缺的拔尖人才，2014年，張翼入選了該培養(yǎng)計(jì)劃，這不僅是對(duì)其以往科研工作的肯定，也是對(duì)他個(gè)人的鼓勵(lì)。

張翼曾入選遼寧省“百千萬(wàn)人才工程”、在大連交通大學(xué)任環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院副教授，在德國(guó)圖賓根大學(xué)有機(jī)化學(xué)研究所Stephanie Grond實(shí)驗(yàn)室做訪問(wèn)學(xué)者1年，同時(shí)也是中國(guó)海洋湖沼學(xué)會(huì)藥學(xué)分會(huì)理事，美國(guó)微生物學(xué)會(huì)會(huì)員，中國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)員。

除國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目外，他也先后主持中科院實(shí)驗(yàn)海洋生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室基金、大連市優(yōu)秀青年科技人才基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金一等資助及特別資助等多個(gè)項(xiàng)目。在做好科研的同時(shí)，張翼筆耕不輟，發(fā)表論文51篇（以第一作者發(fā)表的論文被SCI收錄15篇），獲中國(guó)發(fā)明專利6項(xiàng)（第一發(fā)明人2項(xiàng)），合作論文獲遼寧省自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，是生物技術(shù)通報(bào)、African Journal of Biotechnology、Natural Product Communications、Natural Product Research的審稿人。這些在海洋藥物領(lǐng)域默默的付出與努力都為張翼躋身?yè)P(yáng)帆計(jì)劃引進(jìn)緊缺拔尖人才打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

對(duì)于引進(jìn)緊缺人才項(xiàng)目的實(shí)施，張翼已經(jīng)做好了周密的計(jì)劃。基于對(duì)所從事領(lǐng)域的考察與分析，張翼發(fā)現(xiàn)與腦健康相關(guān)的海洋藥物及營(yíng)養(yǎng)品是海洋生物活性物質(zhì)研究與開(kāi)發(fā)的重要新興領(lǐng)域，也是自己所在的廣東海洋大學(xué)食品學(xué)科重點(diǎn)發(fā)展的研究方向。因此，張翼決定嘗試從海洋生物（包括海洋真菌、南海特別是粵西海域的動(dòng)植物及水產(chǎn)加工副產(chǎn)物）中尋找有望用于防治抑郁癥、老年癡呆和帕金森氏癥等腦健康相關(guān)疾病的生物活性物質(zhì)，為相關(guān)海洋藥物和營(yíng)養(yǎng)品的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。研究?jī)?nèi)容包括靶酶—細(xì)胞—斑馬魚模型等多層次的藥理篩選、活性物質(zhì)的純化制備方法、活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能。

為了更好地開(kāi)發(fā)與腦健康相關(guān)的海洋藥物及營(yíng)養(yǎng)品，張翼已做好了扎實(shí)的準(zhǔn)備。在海洋生物資源方面，通過(guò)多年來(lái)的辛勤工作，他所在的團(tuán)隊(duì)目前積累了規(guī)模超過(guò)500株的海洋動(dòng)植物來(lái)源的真菌及其誘變菌株;在活性篩選技術(shù)方面，張翼先后建立了乙酰膽堿酯酶等重要靶酶抑制劑及多類其他活性物質(zhì)的篩選模型，團(tuán)隊(duì)成員在神經(jīng)藥理相關(guān)的細(xì)胞及斑馬魚等動(dòng)物模型搭建上已有多年的雄厚研究基礎(chǔ)。

在海洋天然產(chǎn)物的分析、分離、結(jié)構(gòu)解析與構(gòu)效關(guān)系研究等方面，他也有豐富的經(jīng)驗(yàn)，已從海洋真菌及海藻中分離純化或半合成、并鑒定了近90個(gè)單體化合物（含新化合物24個(gè)），包括近20種結(jié)構(gòu)類型。張翼目前正在主持的廣東海洋大學(xué)自然科學(xué)研究項(xiàng)目著重研究利用多樣化的化學(xué)誘導(dǎo)手段，來(lái)誘導(dǎo)特色菌株產(chǎn)生更高的化學(xué)多樣性。通過(guò)項(xiàng)目的實(shí)施，張翼有望發(fā)現(xiàn)更多新的活性先導(dǎo)化合物，以加速海洋天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)。

在前期工作中，他已發(fā)現(xiàn)多種海藻和真菌提取物具有抑制乙酰膽堿酯酶活性，若干海洋真菌可產(chǎn)生與已知腦健康相關(guān)靶酶（乙酰膽堿酯酶、單胺氧化酶、一氧化氮合成酶）抑制劑結(jié)構(gòu)類似的化合物，可能具有防治神經(jīng)紊亂退行疾病的潛力，這是開(kāi)發(fā)與腦健康相關(guān)的海洋藥物及營(yíng)養(yǎng)品的前期基礎(chǔ)。

為了實(shí)現(xiàn)自己的科學(xué)理想，張翼已帶領(lǐng)這支小小的團(tuán)隊(duì)做好了充分的準(zhǔn)備。他期待能夠通過(guò)科研項(xiàng)目培養(yǎng)更多的研究生，煉就一支精干的研究團(tuán)隊(duì)，在海洋藥物生物技術(shù)領(lǐng)域有更多的新發(fā)現(xiàn)、新突破，最終服務(wù)于社會(huì)。雖然這是一塊基礎(chǔ)研究難度大、周期長(zhǎng)、見(jiàn)效慢的田地，但“塊塊荒田水和泥，深耕細(xì)作走東西”，祝愿他們的踏實(shí)苦干能早日收獲。