鼻咽癌放療后內分泌功能損傷的研究進展

黃　爽

浙江省腫瘤醫院放療科，浙江杭州310022

鼻咽癌放療后內分泌功能損傷的研究進展

黃爽

浙江省腫瘤醫院放療科，浙江杭州310022

鼻咽癌根治性放療容易造成垂體-甲狀腺的放射損傷，其損傷的程度與不同內分泌軸的固有敏感性、放療劑量、年齡、時間等密切相關。放療早期出現的內分泌損傷主要是亞臨床的激素水平變化，而晚期損傷多為不可逆的腺體纖維化、功能減退等。調強放療的應用能更好的保護內分泌腺體。

鼻咽癌；放射治療；垂體；甲狀腺；功能損傷

［Abstract］The high radical doses assigned to nasopharyngeal carcinoma patients can easily induce endocrine dysfunction like pituitary and thyroid.The degree of damage is closely related to the inherent sensitivity of endocrine axis，the radiation doses，ages and survival time.In early phase after radiotherapy，subclinical changes of hormone levels were the main presentation.The late stage injuries were irreversible fibrosis and hypofunction of glands.The application of intensity-modulated radiotherapy can preserve the glands better.

［Key words］Nasopharyngeal carcinoma；Radiotherapy；Pituitary；Thyroid；Dysfunction

鼻咽癌是中國東南沿海常見惡性腫瘤，放射治療是其主要治療手段。常規放療時代，鼻咽癌5年生存率為50%～70%［1］。調強放療使鼻咽癌的5年生存率提高至80%以上［2］，隨著生存的提高，生活質量也受到越多的關注。調強放療應用后口干、顳葉損傷等不良反應得到很大改善［3］，但內分泌腺體損傷引起的功能減退相對隱襲，癥狀易被并發癥掩蓋，沒有引起足夠重視。該文對鼻咽癌放療誘導的垂體及甲狀腺放射損傷進行綜述，以期引起更多重視。

1　垂體甲狀腺軸的解剖

垂體位于蝶鞍垂體窩內，分為腺垂體和神經垂體；主要分泌和貯藏生長激素（GH）、泌乳素（PRL），促甲狀腺激素（TSH）、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），促腎上腺皮質激素細胞（ACTH）等多種激素調控人體內分泌。甲狀腺位于頸前甲狀軟骨下方及氣管兩旁，是垂體的下位腺體，主要分泌甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）調控人體代謝。垂體-甲狀腺軸通過正負反饋相互調節。

2　放射生物學改變

垂體和甲狀腺在放射生物學上均屬于晚反應組織。垂體放射損傷主要是由于血管損傷及周圍支持組織血供不足、實質細胞無力再生，最終導致腺體纖維化。急性期大劑量放療可致血管通透性增加；慢性期血管內皮細胞死亡后，代償性血管內皮細胞增生可造成小血管阻塞、組織缺血缺氧等。Lau等［4］對鼻咽癌放療后出現高泌乳素血癥患者腦MRI分析，未發現下丘腦垂體明顯的形態學變化，但SPECT觀察到放療后鼻咽癌患者的下丘腦及垂體區的血供減少。胡斌等［5］對于鼻咽癌放療后出現垂體功能減退患者的垂體進行MRI分析，發現兩例患者在放療5年后出現垂體萎縮和空泡蝶鞍，說明垂體形態學變化出現的時間較晚且不明顯。

甲狀腺受輻照后短期耐受性強，隨著損傷細胞在群體中被清除，存活細胞減少，照射后幾年或十幾年發生功能減退及萎縮。放療射線引起的甲狀腺損傷包括甲狀腺炎、甲減和甲狀腺結節等。早期主要是對腺體細胞的直接損傷，誘導炎癥出現；晚期主要是損傷甲狀腺血管，導致腺體萎縮、纖維化。戚正君等［6］發現放療后甲狀腺體積縮小，放療后即刻、結束后3、6個月甲狀腺體積與甲狀腺平均照射劑量均有相關性。

3　臨床治療中內分泌腺體的限量閾值

目前垂體和甲狀腺受輻照后引起功能損傷的閾值并不明確，一項Meta分析［7］也未能得出準確的閾劑量。目臨床放射生物學認為垂體及甲狀腺的TD5/5均為45 Gy，在接受約70 Gy的根治劑量后，可產生嚴重神經內分泌的電離輻射效應。筆者的研究［8］發現垂體激素變化與垂體的V50關系最大，建議垂體劑量限制在50～55 Gy之內，而甲狀腺平均劑量＜40 Gy時發生率更低。王麗君等［9］認為甲狀腺V50是重要的衡量指標，當V50≤69%時，甲狀腺功能減退癥發生率僅19.4%，反之，則上升至82.4%。

4　放射損傷的相關因素

垂體甲狀腺軸的放射損傷與固有敏感性、年齡、總劑量、時間等密切相關，但不同的放療分割方式是否有影響仍存在爭議［10］。下丘腦垂體軸對中高劑量照射（30～50 Gy）敏感，不同內分泌軸的固有放射敏感性不同，GH軸最容易出現放射性損傷，在受到18 Gy照射時就可以出現異常。Darzy等［11］發現垂體劑量＜30 Gy時就已經出現GH缺乏，顱底照射30～50 Gy后3～5年內一般以上病例發生GH下降。高泌乳素血癥是鼻咽癌垂體損傷的第二常見表現，在垂體劑量超過40 Gy的女性更常見，20%～50%患者可發生輕到中度的PRL升高，兒童僅不足5%。ACTH軸、促性腺激素軸的放療敏感性相對低，低劑量變化不大，但在鼻咽癌顱底侵犯的高劑量放療中10年累積發生率達30%～60%。甲狀腺功能減退與劑量-容積效應及隨訪時間密切相關，在鼻咽癌的高劑量放療（＞50 Gy）時會產生明顯的繼發性甲減。當甲狀腺平均劑量≤52.62 Gy時，甲狀腺功能減退癥的發生率為26.3%，而當平均劑量≥52.62 Gy時，甲狀腺功能減退癥的發生率則上升至86.4%［9］。

5　內分泌腺體的早期放射損傷

盡管垂體和甲狀腺都屬于晚反應組織，但短期研究表明放療早期腺體就已經經歷了一段亞臨床期，部分患者放療期間也有較明顯的激素水平紊亂。黃家軍［12］等研究表明，在治療結束時鼻咽癌患者血中的TSH和GH水平已經發生了明顯改變（P＜0.05）。筆者的研究［13］也發現，放療后短期內就已經存在多種垂體激素異常，符合垂體功能減退的改變。

N.K等［14］發現放療短期內鼻咽癌患者血液中出現一過性的甲狀腺毒血癥，放療后逐步過渡到甲減階段。這可能與腺泡細胞受到射線損傷后細胞膜通透性增高，大量釋放甲狀腺素引起毒血癥有關。而FT4升高又反饋抑制垂體TSH的釋放。同時放療直接損傷腺體實質細胞，也造成了功能減退。放療后血中FT4被代謝后患者開始出現原發和繼發性甲減。B.M等［10］對頭頸腫瘤患者治療前及每隔5次復查血甲狀腺激素水平也發現類似現象，放療10次開始出現TSH改變，放療20次FT4開始改變。

6　內分泌腺體的晚期放射損傷

明顯的內分泌功能損傷通常在放療1年乃至更長時間出現，頻率和嚴重程度較早期更明顯。張羽［15］分析了101例鼻咽癌患者的垂體激素研究表明，在最長至放療后73月的隨訪中，TSH、GH較放療前均有明顯的改變，男性的PRL、LH、FSH短期內隨無明顯變化，但在放療后2～3年較放療前產生明顯變化。陳天均［16］發現在128例接受調強放療的鼻咽癌患者中，放療后7～12月，19～24月后，PRL、LH以及FSH均有明顯紊亂（P＜0.05）。Darzy［11］發現劑量＞60 Gy時，隨訪10年以上多種垂體功能異常的發生率達30%～60%。Ipekci［17］對鼻咽癌患者放療隨訪10～133月發現，93%的患者出現至少一種垂體激素缺乏，GH，ACTH，TSH的缺乏率分別為77%，73%和27%，43%的患者出現高泌乳素血癥。

甲減的發生一般2年左右達峰，20年后仍有發生。放療后甲減分為亞臨床型甲減及臨床型甲減，隨著劑量和時間增加，部分亞臨床型甲減可逐步進展為臨床型甲減。Lee等［18］發現在中位隨訪3.1年內，分別有22% 和14%的患者出現亞臨床甲減和臨床型甲減。其中24%的亞臨床甲減患者在后續隨訪中發展為臨床型甲減。Cheng等［19］研究發現，鼻咽癌放療后出現甲狀腺功能的患者為28.6%，異常組的患者甲狀腺體積明顯減小，且劑量明顯高于正常組。鼻咽癌患者的晚期甲減既有垂體TSH減少導致的中樞性甲減，也有腺體直接損傷造成的原發性甲減。中樞性甲減是一種遲發反應，潛伏期要長于原發性甲減，癥狀常更加溫和。Cao等［20］發現接受調強放療的T4期鼻咽癌，出現顱內侵犯的患者由于垂體劑量高，甲減比例明顯高于未出現顱內侵犯者（13.2%和3.4%）。調強放療對內分泌腺體進行劑量限制后，垂體及甲狀腺功能損傷分別由常規組的5.2%和2.9%下降到2.3%和1.3%，說明在調強時代內分泌腺體能得到更好的保護。

7　結語

鼻咽癌放療時垂體甲狀腺不可避免受到照射，引起相應的功能紊亂。放療期間及放療后早期，已經存在內分泌功能的亞臨床變化，而放療晚期的損傷更加明顯。IMRT的應用能夠更好的保護內分泌腺體。

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The Research Progress of Endocrine Dysfunction Induced by Radiotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma Patients

HUANG Shuang
Department of Head and Neck Radiotherapy，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou，Zhejinag Province，310022 China

R5

A

1674-0742（2016）09（a）－0196-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2016.25.196

2016-06-07）

黃爽（1987.6-），湖南人，碩士，住院醫師，研究方向：頭頸部腫瘤。