長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及經(jīng)濟學(xué)評價▲

周 毅 周 健 鐘盛潔

(廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院暨梧州市工人醫(yī)院腫瘤科，梧州市 543001，E-mail：2907918756@qq.com)

臨床創(chuàng)新

長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及經(jīng)濟學(xué)評價▲

周 毅 周 健 鐘盛潔

(廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院暨梧州市工人醫(yī)院腫瘤科，梧州市 543001，E-mail：2907918756@qq.com)

目的 評價NP(長春瑞濱+順鉑)方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療效果及藥物經(jīng)濟學(xué)成本。方法 ⅢA-Ⅳ期中晚期NSCLC患者30例，隨機分為NP組(NP方案)和GP(吉西他濱+順鉑)組(GP方案)，各15例。治療兩個療程后評價兩組患者的療效、藥物毒性。結(jié)果 NP組總有效率為53.3%，GP組總有效率為46.7%；兩組患者總體療效、不同病理類型、不同臨床分期者療效分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；NP組患者疾病進(jìn)展時間為(5.1±0.5)個月，略長于GP組(4.8±0.5)個月，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 NP組患者白細(xì)胞下降、靜脈炎程度明顯高于GP組(P<0.05)；NP組患者血小板下降、血紅蛋白下降程度明顯低于GP組(P<0.05)；2個周期化療后，NP組患者治療費用明顯低于GP組患者(P<0.05)。結(jié)論 NP方案與GP方案治療中晚期NSCLC的療效相當(dāng)，但NP方案較GP方案更經(jīng)濟。

非小細(xì)胞肺癌；長春瑞濱；吉西他濱；順鉑；藥物經(jīng)濟學(xué)；成本-效果

肺癌的治療效果一直令人不滿意的主要原因為疾病確診時病情已進(jìn)展到中晚期。非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的75%～80%，對化療不敏感，患者預(yù)后較差，如果治療不及時其生存期短暫[1]。外科手術(shù)對中晚期NSCLC的治療效果較差，臨床上多采用以全身化療為主的綜合治療。目前，中晚期NSCLC的化療仍然以鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合新藥組成兩藥方案，但它們之間的療效、治療費用及不良反應(yīng)有所不同[2]，而且目前中晚期NSCLC無統(tǒng)一的化療方案，新藥的療效有待臨床進(jìn)一步驗證。本研究觀察NP(長春瑞濱+順鉑)方案治療NSCLC的療效及經(jīng)濟成本，為中晚期NSCLC患者提供有效的、經(jīng)濟成本低的化療方案，減輕患者醫(yī)療費用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年7月至2015年7月我科收治NSCLC患者30例，均經(jīng)病理組織學(xué)確診ⅢA～Ⅳ期。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診初治或復(fù)治的ⅢA～Ⅳ期NSCLC；(2)世界衛(wèi)生組織體力評分(ECOG)為0～2分；(3)肝腎功能、血常規(guī)和心電圖檢查無明顯異常。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：有化療禁忌證的患者；均未合并其他嚴(yán)重疾病。將30例患者按入院日期單雙隨機分為NP組15例和GP組15例。兩組患者性別、年齡、組織學(xué)類型、病理分期等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法 NP組：在第1天和第8天給予長春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))25 mg/m2靜脈滴注；順鉑(云南個舊生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn))劑量為75 mg/m2，分4～5 d靜脈滴注，給予長春瑞濱靜脈滴注后再給予順鉑滴注。GP組：在第1天和第8天給予吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注；順鉑75 mg/m2，給予吉西他濱靜滴后再給予順鉑滴注，分4～5 d靜脈滴注。兩組的治療方案均是21～28 d為1個療程，治療2個療程后評價療效。如果患者病情達(dá)到完全緩解或部分緩解，繼續(xù)以原方案化療2個療程。全部患者化療30 min前均給予甲氧氯普胺與昂丹司瓊進(jìn)行止吐治療。1.3 觀察指標(biāo) (1)療效?；熐凹盎熀蟪Ｒ?guī)行血常規(guī)，生化檢查，化療前行心電圖檢查，2個療程復(fù)查CT，并按照世界衛(wèi)生組織規(guī)定的評價標(biāo)準(zhǔn)評估患者的治療效果。療效分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(progression disease，PD)。有效(RR)=CR+PR。(2)疾病進(jìn)展時間(time to progression，TTP)。(3)毒副反應(yīng)。參照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評定，分為Ⅰ～Ⅳ級。(4)入院后至出院即刻的所有醫(yī)療費用。(5)成本-效果分析。采用增量分析的方法比較兩組治療方案的經(jīng)濟學(xué)效果，研究達(dá)到某一治療效果時成本最低的方案。增量分析是指一個方案的成本-效果與另一個方案比較獲得的結(jié)果，以最低的成本為參照，其他方案與之對比而得△C/△E。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較 NP組總RR率為53.3%(8/15)，鱗癌RR率為60.0%(3/5)，腺癌RR率為50.0%(5/10)，Ⅲ期患者RR率為50.0%(6/12)，Ⅳ期患者RR率為66.7%(2/3)。GP組總RR率為46.7%(7/15)，鱗癌RR率為50.0%(4/8)，腺癌RR率為42.9%(3/7)，Ⅲ期RR率為50.0%(5/10)，Ⅳ期RR率為40.0%(2/5)。兩組患者總體療效，不同病理類型、不同臨床分期者療效分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較(n)

注：*為NP、GP組間比較。

2.2 疾病進(jìn)展時間比較 NP組和GP組中位隨訪時間均為18個月，NP組失訪2例，GP組失訪1例，隨訪率分別為86.7%和93.3%。NP組患者TTP為(5.1±0.5)個月，略長于GP組(4.8±0.5)個月，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.727，P=0.654)。

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組患者均可耐受化療，無1例因嚴(yán)重毒性反應(yīng)而終止化療。NP組患者WBC下降、靜脈炎程度明顯高于GP組(P<0.05)；NP組患者PLT下降、Hb下降程度明顯低于GP組(P<0.05)。兩組惡心嘔吐、脫發(fā)、ALT升高程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NP組患者WBC下降Ⅲ+Ⅳ的比例為33.3%，GP組為13.3%，GP組患者PLT下降和Hb下降Ⅲ+Ⅳ比例分別為46.6%、13.3%，高于NP組患者的20.0%和6.7%。見表3。

2.4 兩組成本-效果分析 2個周期化療后，NP組患者治療費用明顯低于GP組患者(t=146.779，P<0.001)。成本-效果分析結(jié)果顯示，NP組和GP組的費用/有效率(C/E)為220.31和377.08。見表4。

表3 兩組患者毒副反應(yīng)情況(n)

表4 兩組患者成本-效果比較

3 討 論

近年來，因為吸煙和環(huán)境污染等因素致使肺癌的發(fā)病率和死亡率迅速增長，肺癌已經(jīng)成當(dāng)今世界上對人類生命健康危害最大的惡性腫瘤之一。肺癌占我國男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位，女性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位[4]。肺癌患者的臨床癥狀較為復(fù)雜，腫瘤的發(fā)生位置、病理類型、有無轉(zhuǎn)移及有無并發(fā)癥等情況可直接影響患者的癥狀和體征[5]。肺癌患者發(fā)病初期多無明顯的不適，隨著病情發(fā)展，患者可出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血、胸痛等。NSCLC在早期主要采用手術(shù)治療，中晚期患者因發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而使手術(shù)治療效果差，此時主要采用姑息性化療。有文獻(xiàn)報告[6]，以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案與單純支持治療相比，患者的死亡率降低了27%，1年生存率升高10%，中位生存期延長1.5個月。

長春瑞濱最早是由法國研究開發(fā)的一種半合成長春堿類抗癌藥物，被劃分為長春堿的第三代產(chǎn)物，可特異性作用于細(xì)胞有絲分裂周期。長春瑞濱的作用機制主要為使細(xì)胞中微管蛋白聚合形成微管過程障礙，使微管合成減少，同時增加微管降解，使細(xì)胞有絲分裂停止在細(xì)胞周期的中期，從而阻止細(xì)胞分裂[7]。長春瑞濱注入機體內(nèi)，主要分布在肺部，所以該藥主要應(yīng)用于NSCLC的治療，而且大量臨床實踐證明，該藥的臨床療效佳[8]。國內(nèi)文獻(xiàn)報告[9]，采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑治療NSCLC 42例和98例，臨床有效率分別為47.6%和35.7%。本研究NP方案治療NSCLC的有效率為53.3%，高于上述文獻(xiàn)報告，可能與本文所選患者中期所占比例較高有關(guān)。

吉西他濱作為一種新型的脫氧胞苷類藥物，在體內(nèi)脫氧胞苷激酶作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，插入DNA，導(dǎo)致DNA合成中斷，由于其良好的膜穿透性、與脫氧胞苷激活酶更強的親和力以及細(xì)胞內(nèi)更長的滯留時間，一直顯示較好的抗癌治療[10-11]。吉西他濱特異性作用于細(xì)胞周期，主要是作用于細(xì)胞有絲分裂的S期，可以有效地阻止細(xì)胞有絲分裂的G1期轉(zhuǎn)化為S期。除此之外，吉西他濱可有效抑制脫氧嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解，導(dǎo)致代謝物在細(xì)胞內(nèi)積聚，具有很好的自我增效功能。本文GP方案治療NSCLC的總RR率為46.7%，略高于相關(guān)研究的41.3%，可能因為后者主要研究GP方案治療晚期NSCLC的療效。本文結(jié)果顯示，兩組患者總體療效，不同病理類型、不同臨床分期者療效分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；NP組患者TTP為(5.1±0.5)個月，略長于GP組(4.8±0.5)個月，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明NP方案與GP方案的療效、TTP相近。

順鉑可以造成DNA雙鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA分子而抑制腫瘤生長，是NSCLC基礎(chǔ)化療藥物之一。順鉑對患者的腎臟損害嚴(yán)重，一次注射較大劑量時需要配合水化治療，惡心嘔吐和骨髓抑制較重，患者治療的依從性較差。吉西他濱和長春瑞濱的作用機制不同，與順鉑間都具有協(xié)同作用，可很好地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。骨髓抑制是吉西他濱和長春瑞濱兩化療藥的毒性反應(yīng)。本文結(jié)果顯示，NP組患者WBC下降、靜脈炎程度明顯高于GP組(P<0.05)；NP組患者PLT下降、Hb下降程度明顯低于GP組(P<0.05)；NP組患者WBC下降Ⅲ+Ⅳ的比例為33.3%，GP組為13.3%，較相關(guān)報告低[12]，可能因為初治患者骨髓功能較好。GP組患者PLT下降和Hb下降Ⅲ+Ⅳ的比例分別為46.6%、13.3%，明顯高于NP組患者的20.0%和6.7%，采用對癥治療后恢復(fù)正常。本文結(jié)果顯示，2個周期化療后，NP組患者治療費用明顯低于GP組患者(P<0.05)。

綜上所述，NP與GP方案治療中晚期NSCLC的療效相當(dāng)，TTP相近，但NP方案治療的經(jīng)濟成本明顯低于GP方案，可大大減輕患者的治療費用，能作為中晚期NSCLC治療的有效方案。

[1] 王廣占,趙靜梅,竇永起.益氣滋陰固本方聯(lián)合DP方案治療中晚期肺癌的臨床研究[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2013,19(3):38-40.

[2] 何 平,程 穎,張志茹.氬氦刀聯(lián)合長春瑞濱方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(1):142-143.

[3] Ready NE,Vokes EE.Induction or consolidation systemic therapy in the multimodality treatment of unresectable locally advanced non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2003,42(Suppl 2):65-69.[4] 虞永峰,張 力,任志生,等.吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案一線治療中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者的多中心回顧性研究[J].中國肺癌雜志,2012,15(5):281-286.

[5] Takeda M,Kobayashi T,Marumo S,et al.Acute cerebral arterial embolism following pemetrexed and carboplatin treatment in non-small-cell lung cancer:A case report[J].Mol Clin Oncol,2013,1(5):851-852.

[6] 陸 舜,張 力,虞永峰,等.吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案治療復(fù)治中國晚期非小細(xì)胞肺癌患者的多中心回顧性研究[J].中國肺癌雜志,2012,15(9):507-512.

[7] Petrelli NJ,Winer EP,Brahmer J,et al.Clinical cancer advances 2009:major research advances in cancer treatment,prevention,and screening--a report from the American Society of Clinical Oncology[J].J Clin Oncol,2009,27(35):6 052-6 069.

[8] 李 新,韓 峰,張小濤,等.NP方案聯(lián)合同步調(diào)強放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2012,39(23):1 964-1 967.

[9] 嚴(yán)曉玲,顧艷葒.康萊特聯(lián)合長春瑞濱+順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(4):431-435.

[10]劉太省,吳 華,莊賢勉,等.鉑類聯(lián)合多西他賽或長春瑞濱一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的meta分析[J].中國肺癌雜志,2014,17(4):327-335.

[11]邢雪花,王 琳,盛 莉,等.培美曲塞或長春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效對比[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(19):5 417-5 418.

[12]孫德彬,留 靜.順鉑聯(lián)合吉西他濱對肺癌PD-1/PD-L1途徑的影響[J].中國生化藥物雜志,2014,34(5):51-53,57.

廣西梧州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃(201202007)

周毅(1967～)，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤學(xué)。

周健(1976～)，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤學(xué)，E-mail：857446116@qq.com。

R 734.2

A

0253-4304(2016)07-1004-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.07.33

2016-01-12

2016-04-09)