環磷酰苷葡胺預處理對行冠狀動脈旁路移植術冠心病患者的心肌保護作用▲

霍毅中 褚 燕 李瑞冰 張云濤 郭立新 劉林力

論著·臨床研究

環磷酰苷葡胺預處理對行冠狀動脈旁路移植術冠心病患者的心肌保護作用▲

霍毅中1褚 燕2李瑞冰1張云濤1郭立新1劉林力3

付長江1賀 焱1宋計平1王繼宏1張俊彪1張 倩1

(1 河北省邢臺市第三醫院心臟外科，邢臺市 054000，E-mail：box2130209@163.com；

2 邢臺醫學高等專科學校，邢臺市 054000；3 河北醫科大學第二醫院心臟外科，邢臺市 050000)

目的 評價術前環磷腺苷葡胺(MAC)預處理對行冠狀動脈旁路移植術(CABG)的冠心病患者的心肌保護作用。方法 將96例擇期行CABG的冠心病患者分為MAC組50例和對照組46例，在麻醉誘導成功后GABG前，MAC組給予靜脈輸注環磷腺苷葡胺，對照組給予等量生理鹽水。分別于術后30 min、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h檢測兩組患者的磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cTNI)水平。結果 MAC組的CK-MB及cTNI水平均低于對照組(P<0.05)。兩組在不同時間點的CK-MB及cTNI水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中對照組的CK-MB水平在術后6 h最高，術后24 h下降，而MAC組CK-MB水平在術后30 min最高，術后6 h即下降；對照組的cTNI水平在術后24 h最高，術后48 h下降，而MAC組cTNI水平在術后6 h最高，術后24 h即下降。結論 在CAGB中，環磷酰苷葡胺預處理可以減輕心肌損傷。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；冠狀動脈旁路移植術；環磷腺苷葡胺；心肌保護

藥物預處理是心肌保護的重要方法之一，多項研究表明在心臟瓣膜置換術中，環磷腺苷葡胺(meglumine adenosine cyclophosphate，MAC)具有良好的心肌保護作用[1-2]，冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)是治療冠心病重要方法之一，尤其是3支病變乃至多支病變的患者，搭橋手術更是首選的方法。但有關在CABG術中環磷腺苷葡胺對心肌的保護作用報道很少。 本研究對冠心病患者接受CABG術前給予環磷腺苷葡胺預處理，探討其對心肌的保護作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月至2015年6月收治的冠心病3支病變患者96例，按隨機數字表法分為對照組46例、MAC組50例。入選標準：符合1979年國際心臟病學會及世界衛生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[3]，冠脈造影診斷結果顯示前降支+回旋支+右冠脈病變，病變血管狹窄程度均>70%。排除標準：(1)左主干嚴重病變者；(2)嚴重肺、肝、腎功能不全者；(3)急診手術者；(4)近1個月內出現心肌梗死者；(5)左室射血分數<35%者。兩組患者術前肌鈣蛋白均<0.1 μg/L，兩組年齡、性別、身高、體重指數(body mass index，BMI)、體重、術前肌酸激酶同工酶(creatinine kinase isoenzyme MB，CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTNI)水平、糖尿病病史等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 主要儀器 全自動生化分析儀AU2700(日本奧林巴斯公司)，Nano-Checker 710肌鈣蛋白測量儀(美國Nano-Ditech公司)，STOCKERT S-Ⅲ體外循環機(德國SORIN公司)。

1.3 方法 兩組患者手術指征明確，擇期行CABG，所有手術均由同一組外科醫生完成。選擇全麻，平臥位，均采用胸骨正中切口，常規取左乳內動脈，同時制備大隱靜脈，搭橋3～5支，采用高鉀冷晶體心臟停搏液保護心肌。MAC組在麻醉誘導成功后從頸內靜脈以0.02 mg/(kg·min)輸注1次環磷腺苷葡胺 (江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，批號：20130910)，總劑量1.0 mg/kg。對照組給予等量生理鹽水。

1.4 觀察指標 兩組患者均在所有橋血管吻合完成后開始計時，分別于術后30 min、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h采靜脈血4 ml，等量分裝在試劑管中，其中一份立刻送檢檢測CK-MB，另一份置于4℃冰箱中30 min，取上層澄清液，測定cTNI，檢測步驟嚴格按照相應儀器的操作說明進行。

1.5 統計學分析 應用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量資料比較采用重復測量方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 兩組患者均采用左乳內動脈與前降支吻合，余選擇大隱靜脈與冠狀動脈遠端吻合，術后均恢復良好，無死亡病例。

2.2 兩組患者不同時間點CK-MB水平比較 兩組CK-MB水平比較，差異有統計學意義(F組間=74.861，P組間<0.001)，各個時間點MAC組的CK-MB水平均低于對照組。兩組在不同時間點的CK-MB水平比較，差異有統計學意義(F時間=6.975，P時間=0.010)，其中對照組的CK-MB水平在術后6 h最高，術后24 h下降，而MAC組CK-MB水平在術后30 min最高，術后6 h即下降。時間因素的作用不隨分組的不同而不同(F交互=1.809，P交互=0.119)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點CK-MB水平的比較(x±s，U/L)

2.3 兩組患者不同時間點cTNI水平的比較 兩組cTNI水平比較，差異有統計學意義(F組間=54.561，P組間<0.001)，各個時間點MAC組的CK-MB水平均低于對照組。兩組在不同時間點的 cTNI水平比較，差異有統計學意義(F時間=36.580，P時間<0.001)，其中對照組的 cTNI水平在術后24 h最高，術后48 h下降，而MAC組 cTNI水平在術后6 h最高，術后24 h即下降。時間因素的作用不隨分組的不同而不同(F交互=2.141，P交互=0.142)。見表3。

表3 兩組患者不同時間點 cTNI水平的比較(x±s，μg/L)

3 討 論

心肌損傷目前仍是導致心肌功能障礙或部分功能喪失的主要原因，是術后并發癥的發生和病人出現死亡的重要影響因素[4]。CK-MB是肌酸激酶的同工酶，主要存在于心肌中，當心肌受損時，血清中CK-MB釋放增多[5]。cTNI是一種與心肌收縮有關的調節蛋白，其敏感性及特異性明顯高于肌酸激酶、CK-MB及乳酸脫氫酶[6-8]。因此，本研究采用CK-MB、cTNI作為評價心肌損傷的指標。

本研究結果顯示，MAC組的CK-MB水平及cTNI水平均低于對照組(P<0.05)，提示MAC組心肌損傷程度較對照組輕；此外，MAC組CK-MB水平在術后30 min最高，術后6 h開始下降，cTNI水平在術后6 h最高，術后24 h開始下降，CK-MB及cTNI術后下降的時間均早于對照組，提示MAC組的心肌損害恢復早于對照組。結果表明環磷腺苷葡胺具有心肌保護作用。楊遜軍等[2]的研究結果表明環磷腺苷葡胺預處理有利于瓣膜置換術患者左心功能的恢復，具有心肌保護作用，這與本研究結果相似。

環磷腺苷葡胺預處理可減輕心肌損傷，其可能機制為：(1)環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)是細胞內的小分子信使，通過直接或間接激活一系列蛋白激酶，參與體內多種生物化學反應，如調節基因的表達、影響膜蛋白的活性、物質的代謝等[9-11]。環磷腺苷葡胺為環磷酸腺苷cAMP 的衍生物，環磷腺苷葡胺因配基葡甲胺的影響，使其脂溶性強于環磷酸腺苷cAMP，從而更易穿過含蛋白質和脂質的磷脂雙分子層轉運至細胞內，從而增加了細胞內cAMP的濃度，加之葡甲胺也有降低cAMP分解速度的作用，兩方面共同作用，發揮生物學效應。武勇等[1]通過對體外循環下單純行二尖瓣置換患者研究發現環磷腺苷葡胺有明顯的心肌保護作用，觀察心肌超微結構發現，應用環磷腺苷葡胺的患者肌絲排列整齊，僅見部分線粒體腫脹，沒有空洞形成，而未應用環磷腺苷葡胺的患者可見心肌肌原纖維超微結構明顯受到損害。(2)另一種反應機制可能為環磷腺苷葡胺在細胞內經磷酸二酯酶分解形成5-腺苷-5′-磷酸失活，進而被分解為腺苷和磷酸，進而改善心肌細胞代謝、能量代謝以及組織細胞的缺血缺氧，降低耗氧量。腺苷酸本身有3種受體：A1受體位于心肌細胞和血管平滑肌細胞；A2受體位于在內皮細胞和血管平滑肌細胞；A3受體位于心室細胞。研究表明腺苷可能通過多種途徑產生了心肌保護作用，如激活蛋白激酶C介導的通路，促進糖酵解和激活三磷酸腺苷(誘導)通道、抑制中性粒細胞功能等[12]。(3)環磷腺苷葡胺可能通過激活心肌細胞鈣通道、促進鈣離子內流，增加心肌細胞內的鈣離子濃度，從而增強心肌收縮力，改善能量代謝，降低心肌耗氧量，改善心肌細胞缺血缺氧，改善心臟泵血功能。綜上所述，我們推測環磷酰苷葡胺是通過其代謝產物產生心肌保護效應的。

此外，在應用環磷腺苷葡胺過程中，應注意其擴張血管的作用。環磷腺苷葡胺可擴張外周血管，減少回心血量，降低心臟前后負荷，這可導致血壓下降過快、冠狀動脈灌注不足、心律失常等不良事件發生率增加。因此，在使用的過程中需注意調整給藥速度，密切觀察患者的血流動力學改變。

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Effect of preconditioning with meglumine adenosine cyclophosphate on myocardial protection in patients with coronary heart disease undergoing coronary artery bypass grafting

HUOYi-zhong1,CHUYan2,LIRui-bing1,ZHANGYun-tao1,GUOLi-xin1,LIULin-li3,FUChang-jiang1,HEYan1,SONGJi-ping1,WANGJi-hong1,ZHANGJun-biao1,ZHANGQian1

(1DepartmentofCardiacSurgery,XingtaiThirdHospital,Xingtai054000,China;2XingtaiMedicalCollege,Xingtai054000,China; 3DepartmentofCardiacSurgery,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Xingtai050000,China)

Objective To evaluate the effect of preoperative preconditioning with meglumine adenosine cyclophosphate(MAC) on the myocardial protection in the patients with coronary heart disease undergoing coronary artery bypass grafting(CABG).Methods Ninety-six patients with coronary heart disease undergoing selective CABG were divided into MAC group(n=50) and control group(n=46).After successful anesthesia induction but before CABG,MAC group was administered intravenously MAC,while control group was administered intravenously normal saline with the same volume.At 30 minutes,6 hours,12 hours,24 hours and 72 hours after CABG,the levels of creatinine kinase isoenzyme MB(CK-MB) and cardiac troponin I(cTNI) were measured in both groups.Results The levels of CK-MB and cTNI in the MAC group were lower than those in the control group(P<0.05).There were significant differences in the levels of CK-MB and cTNI among different time points in both groups(P<0.05).The CK-MB level of control group was the highest at 6 hours after CAGB and began to decrease at 24 hours after CAGB,but the CK-MB level of MAC group was the highest at 30 minutes after CAGB and began to decrease at 6 hours after CAGB.The cTNI level of control group was the highest at 24 hours after CAGB and began to decrease at 48 hours after CAGB,but the cTNI level of MAC group was the highest at 6 hours after CAGB and began to decrease at 24 hours after CAGB.Conclusion Preconditioning with MAC can alleviate the myocardial injury during CAGB.

Coronary atherosclerotic heart disease,Coronary artery bypass grafting,Meglumine adenosine cyclophosphate,Myocardial protection

河北省邢臺市科技計劃項目(2014ZC176)

霍毅中(1981～)，男，碩士，主治醫師，研究方向：冠心病的心肌保護。

R 541.4

A

0253-4304(2016)03-0365-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.20

2015-11-09

2016-01-16)