影響腦梗死復(fù)發(fā)的眼底血管特征及腦梗死復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型的建立▲

卓緣圓 于海波 楊卓欣 徐仲锳 李作為

(1 廣東省深圳市中醫(yī)院針灸科，深圳市 518033，E-mail：qinyuan64@163.com；

2 香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，香港)

論著·臨床研究

影響腦梗死復(fù)發(fā)的眼底血管特征及腦梗死復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型的建立▲

卓緣圓1于海波1楊卓欣1徐仲锳2李作為2

(1 廣東省深圳市中醫(yī)院針灸科，深圳市 518033，E-mail：qinyuan64@163.com；

2 香港中文大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，香港)

目的 分析影響腦梗死復(fù)發(fā)的眼底血管特征，建立腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型。方法 回顧性分析104例腦梗死患者的臨床資料，其中初次腦梗死79例，腦梗死復(fù)發(fā)25例，采集所有患者視網(wǎng)膜圖像后，用自動(dòng)化的視網(wǎng)膜圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行眼底血管特征分析，建立腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，評(píng)估該模型的預(yù)測(cè)價(jià)值，分析腦梗死復(fù)發(fā)的眼底血管影響因素。結(jié)果 建立腦梗死復(fù)發(fā)logistic回歸預(yù)測(cè)模型：logit P=467.210×軟性滲出物+117.754×脂代謝異常+2.895×(小靜脈分支角度/動(dòng)靜脈比值)-0.986(糖尿病/小靜脈分支角度)+35.802×(糖尿病/靜脈分支系數(shù))+42.314×(糖尿病/軟性滲出物)+0.435×(糖尿病/體重指數(shù))-38.197×(脂代謝異常/軟性滲出物)-10.992×(高同型半胱氨酸血癥/血管彎曲度)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為90.38%。軟性滲出物、脂代謝異常是腦梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。小靜脈分支角度及動(dòng)靜脈比值、糖尿病及小靜脈分支角度、糖尿病及靜脈分支系數(shù)、糖尿病及軟性滲出物、糖尿病及體重指數(shù)、脂代謝異常及軟性滲出物、高同型半胱氨酸血癥及血管彎曲度與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 利用logistic回歸分析建立預(yù)測(cè)模型可以預(yù)測(cè)腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，多種眼底血管特征與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)。

腦梗死；復(fù)發(fā)；眼底血管；風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)；預(yù)測(cè)模型

腦卒中具有極高的致殘率和較高的死亡率，是當(dāng)今世界危害人類生命健康的重要疾病之一。大量流行病學(xué)研究證實(shí)了腦卒中一直是我國(guó)人群死亡的一個(gè)主要原因[1-3]。而在腦卒中分類構(gòu)成比中，腦梗死的比例最高[4]，其高發(fā)病率、死亡率和致殘率給患者帶來(lái)巨大的痛苦，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)腦梗死的復(fù)發(fā)率呈上升趨勢(shì)，復(fù)發(fā)性腦梗死的病死率、致殘率均高于初次腦梗死。因此，腦梗死的二級(jí)預(yù)防成為醫(yī)務(wù)工作者的重任。腦梗死復(fù)發(fā)的主要原因是引起患者原先中風(fēng)的“病因”仍在，還有其他原因如飲食不節(jié)、勞累過(guò)度和情緒激動(dòng)等，分析其發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)腦血管的損害對(duì)于防治腦梗死復(fù)發(fā)有積極意義。視網(wǎng)膜血管是唯一可使用視網(wǎng)膜成像技術(shù)直接觀察到的血管，和腦部血管有相同的起源，眼底血管可以反映糖尿病和高血壓引起連接腦血管的組織結(jié)構(gòu)和病理的變化，可用于評(píng)估腦血管狀況。本研究通過(guò)采用全自動(dòng)視網(wǎng)膜圖像分析系統(tǒng)，研究眼底血管特征與腦梗死復(fù)發(fā)的關(guān)系，建立腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)模型，可以用于篩查腦梗死患者復(fù)發(fā)的高危人群，為更快更好地確定治療方案和降低腦梗死的復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年10月至2015年10月在深圳市中醫(yī)院針灸科住院的104例腦梗死患者臨床資料，診斷參照《中國(guó)腦血管病防治指南(試行版)》中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和《中風(fēng)病診斷、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合西醫(yī)腦梗死診斷及中醫(yī)缺血性中風(fēng)診斷。(2)年齡30～80歲。(3)自愿參加本次研究。(4)腦梗死的病程均≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)短暫性腦缺血發(fā)作患者，多發(fā)性、腔隙性及椎基底動(dòng)脈系腦梗死患者。(2)腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。(3)經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的卒中患者。(4)合并有肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及骨關(guān)節(jié)病的患者。(5)精神障礙或嚴(yán)重癡呆者。(6)存在意識(shí)障礙者。本研究共納入的腦梗死患者104例，男74例，女30例，年齡27～81(61.5±11.7)歲。本研究獲深圳市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選的患者均自愿參加。

1.2 方法 根據(jù)腦梗死患者在發(fā)病后的1年觀察期內(nèi)有無(wú)復(fù)發(fā)分成初發(fā)腦梗死組和腦梗死復(fù)發(fā)組。分析與腦梗死復(fù)發(fā)有關(guān)的因素，如高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、冠心病、心房纖顫、吸煙史、飲酒史、睡眠障礙等。對(duì)于腦梗死復(fù)發(fā)則按照牛津郡社區(qū)項(xiàng)目[7]定義進(jìn)行診斷：(1)具有新的神經(jīng)功能缺損或者先前基礎(chǔ)上加重的證據(jù)，但不能歸因于藥物治療的毒性反應(yīng)或者中途發(fā)生的急性疾病。對(duì)于日常生活能力下降的年老患者，如果無(wú)新的神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)不能判定為復(fù)發(fā)。(2)中風(fēng)復(fù)發(fā)是臨床事件并且無(wú)癥狀的新發(fā)腦部病變需運(yùn)用CT掃描檢測(cè)證實(shí)，尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的新病灶不能判定為復(fù)發(fā)。(3)首次中風(fēng)發(fā)生21 d 后的新發(fā)中風(fēng)事件，或者是21 d內(nèi)發(fā)生的不同血管區(qū)中風(fēng)事件(如對(duì)側(cè)半球)。

1.3 視網(wǎng)膜圖像采集 所有患者均在入院第2天采集視網(wǎng)膜圖像，檢查采用Optomed Smartscope Ey4 Camera。為了使參數(shù)兼容，所有的視網(wǎng)膜圖像進(jìn)行縮放調(diào)整為JPG格式的1 365×1 024像素，采用香港中文大學(xué)Zee等[8]自主研發(fā)的自動(dòng)化視網(wǎng)膜圖像分析系統(tǒng)，分析動(dòng)靜脈直徑及比值[9]，血管的對(duì)稱度[10]、夾角、分叉系數(shù)[11]、軟性滲出物[12-14]以及彎曲度[15]等參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料以(x±s)表示，方差齊者比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊者采用校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸方法，建立logistic預(yù)測(cè)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腦梗死復(fù)發(fā)情況 發(fā)生二次或以上腦梗死者共25例，其中男17例、女8例，年齡(62.1±11.0)歲。初發(fā)腦梗死者共79例， 其中男 57例、女22例，年齡(62.1±11.0)歲。兩組年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 logistic回歸方程的建立 將發(fā)生腦梗死次數(shù)作為因變量，分為初次腦梗死和腦梗死復(fù)發(fā)兩種情況，采用最佳模型搜索法，逐步回歸篩選自變量，自變量包括腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、冠心病、心房纖顫、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)、睡眠障礙)以及眼底血管參數(shù)(動(dòng)靜脈比值、小動(dòng)脈與大動(dòng)脈分叉度比值、小靜脈與大靜脈分叉度比值、小動(dòng)脈分支角度、小靜脈分支角度、動(dòng)脈分支系數(shù)、靜脈分支系數(shù)、血管彎曲度、軟性滲出物、小動(dòng)脈閉塞)，在多變量分析中引入交互效應(yīng)。P為腦梗死復(fù)發(fā)的概率，取值范圍為0～1，1-P為初發(fā)中風(fēng)的概率。以LogitP為應(yīng)變量，建立回歸方程：logitP=467.210×軟性滲出物+117.754×脂代謝異常+2.895×(小靜脈分支角度/動(dòng)靜脈比值)-0.986(糖尿病/小靜脈分支角度)+35.802×(糖尿病/靜脈分支系數(shù))+42.314×(糖尿病/軟性滲出物)+0.435×(糖尿病/體重指數(shù))-38.197×(脂代謝異常/軟性滲出物)-10.992×(高同型半胱氨酸血癥/血管彎曲度)。在進(jìn)行單個(gè)協(xié)變量進(jìn)行分析時(shí)，軟性滲出物、血脂代謝異常有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，為腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而其余危險(xiǎn)因素與腦梗死復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)(P>0.05)，見(jiàn)表1。但將協(xié)變量進(jìn)行兩兩組合再次分析時(shí)，小靜脈分支角度/動(dòng)靜脈比值、糖尿病/小靜脈分支角度、糖尿病/靜脈分支系數(shù)、糖尿病/軟性滲出物、糖尿病/體重指數(shù)、脂代謝異常/軟性滲出物及高同型半胱氨酸血癥/血管彎曲度組合的協(xié)變量均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 腦梗死復(fù)發(fā)的多因素分析

2.3 模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率的分析 將30%病例列入測(cè)試集，計(jì)算驗(yàn)證腦梗死復(fù)發(fā)發(fā)生的概率P，公式為P=1/{1+exp(-logitP)}。根據(jù)將模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值進(jìn)行混淆矩陣分析，準(zhǔn)確率為90.38%(94/104)，見(jiàn)表2。

表2 所建立模型的混淆矩陣分析

3 討 論

眼底血管與心腦血管系統(tǒng)有共同的解剖生理基礎(chǔ)特點(diǎn)，因此，眼底血管異常不僅是眼底病變的重要表現(xiàn)，也可能成為心腦血管疾病血管損傷的直接證據(jù)。有學(xué)者通過(guò)評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜微血管改變與腦卒中的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管的改變與 MRI 檢測(cè)到的亞臨床腦卒中和發(fā)作性腦卒中有很強(qiáng)的相關(guān)性，而且這種相關(guān)性不依賴于血壓水平及其他已明確的腦卒中危險(xiǎn)因素(如血脂、血糖、應(yīng)用抗高血壓藥物及降血糖藥物、吸煙)[16-20]。本研究利用現(xiàn)代數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法[6]，基于如多重分形分析、統(tǒng)計(jì)紋理分析、高效色譜分析，建立視網(wǎng)膜圖像診斷模型，研究腦梗死復(fù)發(fā)患者眼底血管風(fēng)險(xiǎn)因素，從而建立腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型。

有一項(xiàng)基于美國(guó)東南部2個(gè)社區(qū)人群的橫斷面調(diào)查研究顯示，腦梗死與眼底血管異常如動(dòng)靜脈局部狹窄、局部血管收縮、軟性滲出物等存在相關(guān)性[21]。而在我們研究也發(fā)現(xiàn)軟性滲出物增多為腦梗死復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，此外當(dāng)患者同時(shí)出現(xiàn)小靜脈分支角度縮小以及動(dòng)靜脈比值減少時(shí)，腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高。靜脈血管的不對(duì)稱性可作為評(píng)估腦梗死復(fù)發(fā)患者眼底血管病變的一個(gè)特征參數(shù)，具體可表現(xiàn)為小靜脈分支角度縮小，考慮可能因高危因素糖尿病導(dǎo)致血管管壁透明樣變性，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞變形死亡，微血管自主舒縮調(diào)節(jié)反應(yīng)異常所致。據(jù)報(bào)道，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈直徑比也可用于預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)[22]。社區(qū)人群動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變者腦卒中發(fā)作的RR為2.58(95%CI:1.59～4.20)，且隨視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈直徑比減小，腦卒中的危險(xiǎn)性增加(P=0.03)[21]。視網(wǎng)膜微靜脈狹窄是比較常見(jiàn)的眼底血管病，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增高，在40歲以上的人群發(fā)病率為0.3%～1.6%，而80歲以上的人群發(fā)病率為4.6%[23]。

高血糖是卒中風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因素之一，空腹血糖≥13.4 mmol/L、糖化血紅蛋白>10.7%的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，約是糖代謝正常者的2倍。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)糖尿病與小靜脈分支角度、靜脈分支系數(shù)、軟性滲出物、體重指數(shù)等參數(shù)共同存在于一個(gè)個(gè)體時(shí)，患者腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，提示糖尿病與腦梗死復(fù)發(fā)有關(guān)。考慮可能由于糖尿病患者血液黏稠度增高，紅細(xì)胞聚集能力增強(qiáng)，血小板對(duì)血管壁的黏附或血小板相互間的凝聚機(jī)能增強(qiáng)，纖維蛋白原增高，凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ增加，這些血液成分的改變促使腦梗死的形成，加重神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并促進(jìn)處于危險(xiǎn)的低灌注區(qū)向梗死轉(zhuǎn)化。體重指數(shù)升高也是腦梗死再發(fā)的危險(xiǎn)因素，表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞的增多和細(xì)胞體積的增大，體重的增加超過(guò)了相應(yīng)身高所確定的標(biāo)準(zhǔn)體重。有研究發(fā)現(xiàn)，大體積的脂肪細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子相對(duì)較多[24]，對(duì)損傷和缺血的腦有明顯損害作用[25]。因此，體重指數(shù)升高的卒中患者更易復(fù)發(fā)。此外，本研究結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥增高聯(lián)合血管彎曲度增大也可增加二次中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥可以使機(jī)體發(fā)生自身氧化，破壞神經(jīng)細(xì)胞的正常氧化還原狀態(tài)，影響其氧化還原信號(hào)通路[26]，還可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)低密度脂蛋白和膽固醇沉著，間接使內(nèi)皮細(xì)胞損傷。當(dāng)小動(dòng)脈發(fā)生透明樣變，中膜、內(nèi)彈力膜退行性變，被纖維組織取代，血管迂曲，通透性增強(qiáng)時(shí)，則血管彎曲增大。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要始動(dòng)因素。有研究證明，血清總膽固醇含量增高會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化形成的進(jìn)程和腦血管病事件發(fā)生的危險(xiǎn)[27]。近年來(lái)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇降低時(shí)腦血管病發(fā)生的可能性增高兩倍多[28]。脂代謝紊亂導(dǎo)致了血流動(dòng)力學(xué)的改變，使得視網(wǎng)膜組織因缺氧而出現(xiàn)微循環(huán)障礙和血管病變，出現(xiàn)眼底動(dòng)脈硬化、滲出等一系列微血管病變。因此，當(dāng)脂代謝異常和軟性滲出物共同存在于一個(gè)體時(shí)，二次中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(P<0.05)。

我們分析腦梗死復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素時(shí)，心血管和行為學(xué)等因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能為樣本量影響所致。但當(dāng)我們結(jié)合了危險(xiǎn)因素和眼底血管特征共同分析二次中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，經(jīng)多因素分析兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)建立的1年期預(yù)警模型準(zhǔn)確率較高。在今后的研究中我們還需要增加樣本量，同時(shí)可加入中醫(yī)型研究中風(fēng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)模型，以滿足臨床實(shí)際應(yīng)用的需求。

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Characteristics of retinal vessels influencing recurrent cerebral infarction and establishment of prediction model of recurrent cerebral infarction

ZHUOYuan-yuan1,YUHai-bo1,YANGZhuo-xin1,XUZhong-ying2,LIZuo-wei2

(1DepartmentofAcupunctureandMoxibustion,ShenzhenHospitalofChineseTraditionalMedicine,Shenzhen518033,China; 2DivisionofBiostatistics,SchoolofPublicHealthandPrimaryCare,theChineseUniversityofHongKong,HongKong)

Objective To analyze the characteristics of retinal vessels influencing recurrent cerebral infarction,and to establish the prediction model of recurrent cerebral infarction.Methods Clinical data of 104 patients with cerebral infarction were retrospectively analyzed,including 79 patients with new onset cerebral infarction and 25 patients with recurrent cerebral infarction.Retinal images of all patients were collected by automated retinal image analysis system to analyze the characteristics of retinal vessels.The prediction model of recurrent cerebral infarction was established,and the prediction value of the model was evaluated.The factors of retinal vessels influencing recurrent cerebral infarction were analyzed.Results The logistic regression model for predicting recurrent cerebral infarction:logit P=467.210×Exudates+117.754×Abnormal lipid metabolism +2.895×(venular angle/arteriolar-to-venular diameter ratio)-0.986(diabetes/venular angle)+35.802×(diabetes/branch coefficient of vein)+42.314×(diabetes/exudates)+0.435×(diabetes/body mass index)-38.197×(abnormal lipid metabolism/exudates)-10.992×(high homocysteine/vascular tortuosity).The accuracy of the model was 90.38%.Exudates and abnormal lipid metabolism were the independent influencing factors of recurrent cerebral infarction(P<0.05).Venular angle/arteriolar-to-venular diameter ratio,diabetes/venular angle,diabetes/branch coefficient of vein,diabetes/exudates,diabetes/body mass index,abnormal lipid metabolism/exudates,high homocysteine/vascular tortuosity correlated with recurrent cerebral infarction(P<0.05).Conclusion The model established by logistic regression analysis can predict the risk of recurrent cerebral infarction.Various characteristics of retinal vessels are associated with recurrent cerebral infarction.

Cerebral infarction,Recurrence,Retinal vessels,Risk prediction,Prediction model

廣東省深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目(JCYJ20140408152909288)

卓緣圓(1982～)，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

楊卓欣(1962～)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：針灸治療腦病，E-mail：48132537@qq.com。

R 743.31

A

0253-4304(2016)05-0635-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.10

2016-01-16

2016-04-12)