單周多西他賽聯合順鉑同步放化療治療晚期食管癌的臨床效果

盤玉飛 梁百暉 吳冬梅 劉少兵 陳 森

(廣西壯族自治區第二人民醫院腫瘤科，桂林市 541002，E-mail：panyufei120@126.com)

論著·臨床研究

單周多西他賽聯合順鉑同步放化療治療晚期食管癌的臨床效果

盤玉飛 梁百暉 吳冬梅 劉少兵 陳 森

(廣西壯族自治區第二人民醫院腫瘤科，桂林市 541002，E-mail：panyufei120@126.com)

目的 評價單周多西他賽聯合順鉑同步放療治療晚期食管癌的療效與安全性。方法 選擇晚期食管癌患者35例，在第1、3、5、7、9周的第1天給予多西他賽20 mg/m2及順鉑25 mg/m2化療，同時行調強放射治療，2 Gy/d，每周5次，共10周。觀察患者的療效、生存情況、吞咽困難情況及毒副反應。結果 共33例患者完成同步放化療，其中完全緩解8例(24.2%)，部分緩解20例(60.6%)，病情穩定4例(12.1%)，病情進展1例(3.0%)。治療前患者出現吞咽困難34例，治療后吞咽困難完全緩解17例(50.0%)，有所改善12例(35.3%)，無改善4例(11.8%)，惡化1例(2.9%)。治療后吞咽困難評分為(2.19±0.37)分，低于治療前的(3.22±0.41)分(P<0.05)。吞咽困難改善中位時間為29 d，吞咽困難改善的中位持續時間為8.4個月。治療期間最常見的毒性反應是食管炎，并發氣管-食管瘺2例。隨訪期內死亡23例，中位總體生存時間為26.9個月，中位無進展生存時間為13.5個月；2年、3年無進展生存率分別為38.9%和16.7%；2年、3年總體生存率分別為52.8%和27.8%。結論 單周多西他賽聯合順鉑同步放化療方案治療晚期食管癌安全、有效，且患者耐受性好。

食管癌；化療；多西他賽；順鉑；單周；調強放射治療；療效；安全性

食管癌在我國是常見惡性腫瘤之一，只有30%～40%的初診食管癌患者有手術機會，但不符合手術條件，而單純放療的患者由于術后局部復發及遠處轉移率較高，療效不理想[1]。同期放化療可緩解患者癥狀、延長生存期。多西他賽用于治療晚期食管癌時，可通過阻斷G2～M期腫瘤細胞，發揮放療增敏作用[2]。順鉑可與DNA形成鏈內和鏈間交叉聯結，破壞DNA功能，阻止DNA復制，達到治療作用。本文旨在觀察采用多西他賽聯合順鉑方案同步放化療治療晚期食管癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年12月至2011年12月我院收治的食管癌患者 35例，男33例，女2例，年齡45～72歲，中位年齡61歲。美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態評分[3]： 0分20例，1分15例；腫瘤位于頸部1例，食管上1/3部位10例，中1/3部位15例，下1/3部位9例；T分期3期29例，4期6例；N分期1期35例；食管癌國際TNM分級[3]：Ⅲ級19例，Ⅳa級7例，Ⅳb級9例。納入標準：(1)組織活檢病理結果證實為食管鱗癌；(2)因分期晚無法手術，或經多科會診認為患者因醫學原因無法接受手術；(3)年齡18～75歲；(4)ECOG體力狀態評分為 0～2分；(5)既往未接受過食管癌治療；(6)生存預期>3個月；(7)可基于實體瘤療效評價標準測定病灶[4]；(8)中性粒細胞絕對數≥1.5×109/L；血小板計數≥100×109/L；AST與ALT均≤80 U/L，肌酐清除率≥60 ml/min；(9)所有患者均簽署書面知情同意書，并獲得我院倫理委員會審核通過。排除標準：(1)既往有惡性腫瘤病史者；(2)已有遠處轉移者；(3)同時接受其他藥物治療者；(4)妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療前評估：進行體格檢查及體力狀態測定；進行電子胃鏡、食管吞鋇透視及食管增強CT檢查，了解腫瘤情況；依據CT及超聲內鏡檢查、正電子發射計算機斷層攝影等結果對腫瘤進行分期。臨床TNM分期參照美國癌癥聯合委員會分期系統[4]。

1.2.2 治療方案：(1)化療方案：所有患者在第1、3、5、7、9周的第1天給予20 mg/m2多西他賽(山東魯抗辰欣藥業有限公司，國藥準字H20093648)，加入生理鹽水250 ml靜脈滴注；25 mg/m2順鉑(昆明貴研藥業有限公司，國藥準字H53020409)，加入生理鹽水250 ml靜脈滴注，給藥時間均不少于60 min。化療前1 d開始給予地塞米松片(山西敬德堂藥業有限公司，國藥準字 H14021017)10 mg/次口服，2次/d，連用3 d。2周為1療程，共計5個療程。(2)放療方案：采用調強放射治療技術，采用醫科達直線加速器6-MV X射線進行，2 Gy/d，每周5次，共計10周。大體腫瘤靶區處方劑量5 400 cGy，亞臨床病灶及淋巴引流區4 140 cGy，脊髓平均劑量低于4 500 cGy，肺部V20≤30%，V30≤20%；根據腫瘤退縮情況及區域淋巴結轉移情況，適量減量。治療過程中，非血液系統毒性≥3級時，上述藥物減量：3級中性粒細胞減少或伴發熱，多西他賽藥量減少至原劑量的75%； 4級中性粒細胞減少，停用多西他賽。當中性粒細胞減少時使用粒細胞集落刺激因子。如肌酐清除率<60 ml/min，則順鉑減量至原劑量的75%，<50 ml/min時停用順鉑。出現3或4級食管炎、3級中性粒細胞減少伴發熱或4級中性粒細胞減少時，中斷放療；當毒性級別恢復到2級后，則繼續放療。對于治療后仍不適合進行食管切除術的患者，繼續進行4個療程的強化化療，具體為多西他賽70 mg/m2，順鉑60 mg/m2，每個療程第1天靜脈滴注，21 d為1療程，并進行同步放療，放療方案同上。如治療后未出現疾病進展，則無需其他治療。

1.3 觀察指標 (1)完成5個療程后，觀察患者臨床療效，療效評價參考世界衛生組織相關評價標準[3]。完全緩解(complete remission，CR)：所有可測量病灶完全消失，且持續時間超過1個月。部分緩解(partial remission，PR)：所有可測量病灶直徑總和縮小≥50%，持續時間超過1個月。穩定(stable disease，SD)：患者病灶縮小<50%，或者增大≤25%。進展(progressive disease，PD)：患者病灶增大>25%。總有效率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。(2)觀察患者吞咽情況。吞咽困難治療評分標準參照文獻[1]：0分為無癥狀，可以咽下所有固體食物；1分為有吞咽困難，但可以咽下大多數固體食物；2分為只可咽下半固體；3分為只可咽下流質；4分為完全吞咽困難，連流質都無法咽下。吞咽困難治療效果的判斷標準：完全緩解：評分減低為0分；有所改善：評分下降但未降低至0分。無改善：評分無變化；惡化：評分升高。(3)觀察患者毒副反應。參照世界衛生組織抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分級標準[4]，觀察患者白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、食管炎、虛弱、厭食癥、惡心、嘔吐、氣管食管瘺、感染、急性腎損傷等發生情況。(4)計算患者生存率。治療前2年，每3個月隨訪1次，第3～5年，每6個月隨訪1次，以后每年隨訪1次，直至患者死亡或失訪。觀察患者的生存情況，包括總體生存(overall survival，OS)時間、無進展生存(progression-free survival，PFS)時間。OS時間定義為自治療開始至死亡的時間。PFS時間定義為自治療開始至首次進展的時間。

1.4 統計學分析 應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗，生存曲線采用Kaplan-Meier法分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 35例患者治療的一般情況 35例患者中有33例按計劃完成全部化療，其中有1例患者因出現菌血癥、1例患者身體虛弱而未完成化療周期。35例患者的多西他賽用量均未減量，有1例患者因腎功能下降，減少了順鉑劑量。

2.2 治療效果評價 33例患者同步放化療結束后，CR 8例，PR 20例，SD 4例，PD 1例。不同病理分期患者的治療效果見表1。

表1 不同病理分期患者臨床療效(n，%)

2.3 吞咽困難變化情況 治療前35例患者中有34例(97.1%)出現吞咽困難，治療后吞咽困難完全緩解17例(50.0%)，有所改善12例(35.3%)，無改善4例(11.8%)，惡化1例(2.9%)；治療后吞咽困難評分為(2.19±0.37)分，低于治療前的(3.22±0.41)分(t=11.034，P<0.001)。吞咽困難改善的中位時間為29 d(7～82 d)。吞咽困難改善的中位持續時間為8.4個月。在隨訪階段，有11例(31.4%)出現吞咽困難加重。

2.4 毒副反應發生情況 治療期間，食管炎是最常見的毒性反應。有2例患者分別在同期放化療治療結束后1個月及3個月時并發氣管-食管瘺，其中1例接受胃造口術治療，另1例進行空腸造口術治療。有2例患者于隨訪3個月及5個月時死于吸入性肺炎。35例患者毒副反應發生見表2。

表2 35例患者治療相關毒副反應發生情況(n，%)

2.5 生存情況 中位隨訪時間26.7個月(1.7～52.6個月)。35例患者中有23例死亡，主要死亡原因為并發癥感染及老年合并癥疾病。中位OS時間為26.9個月(95%CI：9.3，44.5)，中位PFS時間為13.5個月(95%CI：3.7，20.8)，2年、3年無進展生存率分別為38.9%及16.7%，2年、3年總體生存率分別為52.8%及27.8%，見圖1。不同病理分期患者的中位PFS及OS見表3。在隨訪階段，有11例患者出現局部進展，7例出現遠處器官轉移，3例同時出現局部進展及遠處轉移。

圖1 不同分期患者的OS(A)及PFS(B)情況

指標Ⅲ期(n=19)Ⅳa期(n=7)Ⅳb期(n=9)中位PFS時間30.317.86.9中位OS時間46.238.014.4

3 討 論

5-氟尿嘧啶聯合順鉑同步放化療方案是治療晚期食管癌最常用的治療方案，但毒副反應發生率高，治療效果不確定。Cooper等[5]報告應用5-氟尿嘧啶聯合順鉑治療時，只有68%患者完成治療計劃，而10%的患者出現危及生命的毒性反應；納入的T1～3N0～1M0期患者治療后預后仍然很差，中位生存時間只有14.1個月，5年生存率只有27.0%；治療失敗原因主要為遠處轉移及局部腫瘤復發。因此臨床上迫切需要新的化療方案。多西他賽單用或聯合其他化療藥物治療晚期食管癌的效果已經得到證實[2]。多西他賽是公認的放療增敏劑，晚期食管癌患者應用單周多西他賽方案治療，中位OS時間為6個月[6]。在晚期食管癌患者的同步放化療治療中，藥物耐受性及療效同等重要。在既往采用基于多西他賽的化療聯合放療方案治療晚期食管癌的研究中，不同的多西他賽給藥方案會導致患者出現不同的毒副反應[7]。采用每3周1次多西他賽聯合順鉑的方案比每周1次的方案的血液系統毒性更大，前者出現3級中性粒細胞減少的患者比例大于62.3%[8]，但本研究中患者發生此類不良反應的比例低于3%。

本研究采用單周治療方案，結果顯示，有2.7%患者發生3～4級中性粒細胞減少，食管炎是最常見毒性反應。有學者報告大于3級食管炎發生率為8%～57%[9]。在總放療劑量為50.4 Gy的常規劑量5-氟尿嘧啶聯合順鉑化療中，3～4級食管炎發生率為29%～42%，而且9%～18%的T4期患者發生食管瘺[10]。本研究中，有22.9%的患者發生3～4級食管炎，氣管-食管瘺的發生率為5.8%(均為T4期患者)。以往5-氟尿嘧啶聯合順鉑方案常需要進行水化及持續靜脈點滴。而本組治療后85.3%的患者吞咽困難癥狀改善，治療過程中均無需鼻飼或腸外營養支持，吞咽困難改善的中位時間為29 d，改善的中位持續時間為8.4個月。Ikeda等[11]報告吞咽困難改善率為67%～91%，而Kaneko等[12]報告吞咽困難改善率為81%。本組患者的吞咽困難改善效果與上述報告相似。本組患者的中位生存時間為26.9個月，3年總體生存率為27.8%；在Ⅲ期局部晚期患者中，中位OS時間為46.2個月；Ⅳa及Ⅳb期發生轉移的患者中，中位OS時間分別為38.0個月及14.4個月。

綜上所述，單周多西他賽聯合順鉑同步放化療方案治療晚期食管癌療效較好，毒副反應可耐受。

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Clinical efficacy of concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week for treatment of advanced esophageal cancer

PANYu-fei,LIANGBai-hui,WUDong-mei,LIUShao-bing,CHENSen

(DepartmentofOncology,theSecondPeople′sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Guilin541002,China)

Objective To evaluate the safety and efficacy of concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week for the treatment of advanced esophageal cancer.Methods Thirty-five patients with advanced esophageal cancer received chemotherapy of docetaxel(20 mg/m2) and cisplatin(25 mg/m2) on the first day of the first,third,fifth,seventh,ninth week,and received intensity modulated radiation therapy(2 Gy/d,five times a week) for 10 weeks.The efficacy,survival rate,incidence of dysphagia and toxic reactions were observed in all patients.Results Of 33 patients,8(24.2%),20(60.6%),4(12.1%) and 1(3.0%) acquired complete remission,partial remission,stable disease and disease progression respectively after concurrent radiochemotherapy.Of 34 patients with dysphagia before treatment,complete remission was observed in 17 cases(50.0%),improvement in 12 cases(35.3%),no improvement in 4 cases(11.8%) and progression in 1 case(2.9%) after treatment.The score for dysphagia after treatment was(2.19±0.37),and was lower than that before treatment(3.22±0.41,P<0.05).The median time of dysphagia improvement was 29 days,and the median duration of dysphagia improvement was 8.4 months.During the treatment,the most common toxic reaction was esophagitis,and tracheoesophageal fistula occurred in 2 cases.Twenty-three patients died during the follow-up.The median overall survival and progression-free survival were 26.9 months and 13.5 months respectively.The 2- and 3-year progression-free survival rates were 38.9% and 16.7% respectively.The 2- and 3-year overall survival rates were 52.8% and 27.8% respectively.Conclusion Concurrent radiochemotherapy using docetaxel combined with cisplatin every week is safe,effective and well-tolerated for the patients with advanced esophageal cancer.

Esophageal cancer,Chemotherapy,Docetaxel,Cisplatin,One week,Intensity modulated radiation therapy,Efficacy,Safety

盤玉飛(1977～)，男，本科，主治醫師，研究方向：腫瘤放化療、腫瘤內科及腫瘤生物靶向治療。

R 735.1

A

0253-4304(2016)11-1517-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.11

2016-03-26

2016-06-27)