男性2型糖尿病患者骨密度變化及與甲狀旁腺激素、25-羥基維生素D3、糖代謝指標的相關性分析▲

葉惠成 劉玉華 尹鎮釗

(廣東省東莞市人民醫院綜合一科，東莞市 523059，E-mail：yhc1379@163.com)

論著·臨床研究

男性2型糖尿病患者骨密度變化及與甲狀旁腺激素、25-羥基維生素D3、糖代謝指標的相關性分析▲

葉惠成 劉玉華 尹鎮釗

(廣東省東莞市人民醫院綜合一科，東莞市 523059，E-mail：yhc1379@163.com)

目的 探討男性2型糖尿病(T2DM)患者骨代謝標志物及甲狀旁腺素(PTH)、25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與骨密度的相關性。方法 男性T2DM患者500例，根據其第2～4腰椎、股骨頸和全髖骨的骨密度分為骨量正常組174例、骨量減少組221例和骨質疏松組105例。測定3組患者的身高、體重、空腹血糖、血鈣、血磷、血清PTH、25-(OH)D3、特異性堿性磷酸酶(BAP)、N-端中段骨鈣素(N-MID-OT)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(T-P1NP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-P1CP)及HbA1c水平，分析各指標與骨密度的關系。結果 3組患者年齡、空腹血糖、血鈣、血磷、25-(OH)D3水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者病程、體重指數、HbA1c、BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP、PTH的水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；與骨量正常組比較，骨量減少及骨質疏松組患者體重指數、N-MID-OT和T-P1NP的水平降低，而HbA1c、BAP、β-P1CP、PTH的水平則呈升高趨勢(P<0.05)；校正病程與體重指數后，HbA1c與腰椎2～4、股骨頸、全髖骨部位骨密度均存在明顯的負相關關系(P<0.05)；校正前、校正后PTH水平與腰椎2～4、股骨頸以及全髖骨的骨密度均存在明顯的負相關性(P<0.05)。校正前，25-(OH)D3水平與各部位骨密度無明顯的相關性(P>0.05)，但校正后，其與股骨頸和髖骨骨密度呈正相關關系(P<0.05)。BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP水平與各部位骨密度均存在明顯的相關性(P<0.05)；男性T2DM患者的25-(OH)D3與PTH、HbA1c均呈負相關關系(P<0.05)。500例患者中，維生素D充足者占12.2%(61/500)，不足者占22.2%(111/500)，而缺乏者占比高達65.6%(328/500)。結論 骨代謝標志物、PTH、HbA1c、25-(OH)D3等指標均與男性T2DM患者骨密度變化存在一定相關性，應綜合各種因素對男性T2DM患者的骨質疏松和骨量減少進行防治。

2型糖尿病；骨代謝標志物；甲狀旁腺素；骨密度；維生素D；糖化血紅蛋白；男性

骨質疏松是一種以因低骨量和骨組織微結構破壞，導致骨質脆性增加和易于骨折為特征的全身性骨代謝性疾病。隨著人口老齡化日趨嚴重，骨質疏松和骨質疏松性骨折的發病率逐年上升[1]。骨質疏松不僅嚴重影響患者的生活自理能力，也給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。女性骨質疏松的發病率高于男性，但由于男性骨質疏松性骨折病情常常更嚴重，致死率反而高于女性。有研究顯示，男性骨質疏松患者髖部骨折致殘、致死率較高，第1年死亡率竟高達30%[2]。骨質疏松可分為原發性和繼發性兩類，其中繼發性骨質疏松則由糖尿病等各種全身性或內分泌代謝性疾病引起的骨組織量減少導致。越來越多的證據表明，糖尿病患者并發骨質疏松和骨質疏松性骨折的危險性明顯高于普通人群，且糖尿病性骨質疏松的病因也受到越來越多的關注[3]。研究糖尿病患者的骨密度變化及其影響因素對防治患者的骨質疏松和骨質疏松性骨折至關重要。本研究通過探討男性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨密度與骨代謝標志物、血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]等指標的相關性，為該人群骨質疏松和骨量減少的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年2月至2015年2月在我院內分泌科診治的男性T2DM患者500例，年齡為(53.4±8.7)歲，糖尿病病程為(10.4±6.1)年。T2DM診斷均符合1999年世界衛生組織關于T2DM的診斷標準：糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)；或空腹血漿葡萄糖(fasting blood glucose，FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)；或OGTT試驗中，餐后2 h血糖(2-hour plasma glucose，2hPG)水平≥11.1 mmol/L(200 ng/dL)。排除合并急性感染、其他全身性疾病、免疫系統疾病、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、風濕性疾病、多發性骨髓瘤、惡性腫瘤骨損害、骨轉移癌、骨髓纖維化等明顯影響骨鈣磷代謝的疾病及肝臟疾病、腎臟疾病等；同時亦排除服用影響骨代謝藥物，如糖皮質激素、降鈣素、鈣劑、活性維生素D、雙膦酸鹽等的患者。根據第2～4腰椎、股骨頸和全髖骨的骨密度，分為骨量正常組174例、骨量減少組221例和骨質疏松組105例。

1.2 方法

1.2.1 骨密度測定：所有患者均測量身高、體重，并計算體重指數(body mass index，BMI)。采用雙能X線骨密度儀(美國GE-Lunar公司，DPX型)，測定第2～4腰椎、股骨頸和全髖骨的骨密度，單位以g/cm2表示，計算T評分。骨質疏松的診斷參照1994年世界衛生組織推薦的診斷標準，基于雙能X線吸收測量法測定：骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值≤1個標準差屬骨量正常；骨密度降低介于1.0～2.5個標準差之間為骨量減少；降低程度>2.5個標準差為骨質疏松。根據國際臨床骨密度測量學會要求：L2～L4腰椎、股骨頸和全髖部，只要有1個部位達到上述標準即可診斷骨質疏松。

1.2.2 檢測指標：于清晨空腹抽取靜脈血4 ml，4℃ 1 700 r/min離心10 min，將上層清液轉移至1.5 ml離心管中，10 000 r/min離心10 min，將上清液轉移至新的1.5 ml離心管中-20℃保存備用。采用化學發光法測定血清PTH和25-(OH)D3含量。以血清25-(OH)D3水平評定維生素D狀態，25-(OH)D3≤50 nmol/L為維生素D缺乏，51～74 nmoL/L為維生素D不足，≥75 nmol/L為維生素D充足。化學發光法檢測骨代謝標志物骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)、N-端中段骨鈣素(N-end middle osteocalcin，N-MID-OT)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total procollagen type 1 amino-terminal peptide，T-P1NP)、Ⅰ 型膠原羧基端肽β特殊序列(beta specific sequence type 1 procollagen carboxy-terminal peptide，β-P1CP)的水平；采用高壓液相法檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平；全自動生化儀檢測空腹血糖、血鈣和血磷。

1.3 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計分析，計量資料以(x±s)表示，多組均數比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q法；計數資料的比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Scheffe法；相關性分析采用Pearson相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組臨床資料及各檢測指標結果比較 3組患者年齡、空腹血糖、血鈣、血磷、25-(OH)D3水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者病程、體重指數、HbA1c、BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP、PTH的水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；與骨量正常組比較，骨量減少及骨質疏松組患者體重指數、N-MID-OT和T-P1NP的水平降低，而HbA1c、BAP、β-P1CP、PTH的水平則呈升高趨勢(P<0.05)。見表1。

表1 3組臨床資料及各檢測指標結果比較(x±s)

續表1

注：與骨量正常組比較，*P<0.05；與骨量減少組比較，#P<0.05

2.2 各指標與不同部位骨密度的相關性 500例患者的腰椎骨密度為(1.18±0.16)g/cm2、股骨頸骨密度為(1.01±0.11)g/cm2、髖骨骨密度為(1.09±0.14)g/cm2。由于3組患者病程、體重指數比較，差異有統計學差異(P<0.05)，因此在分析各檢測指標與骨密度(所有男性T2DM患者的)之間的關系時，將病程和體重指數兩個變量作為控制變量并進行偏相關分析。無論是校正前還是校正后，空腹血糖、血鈣和血磷均與骨密度無明顯相關性(P>0.05)。校正前，HbA1c與股骨頸和全髖骨的骨密度存在明顯的負相關性(P<0.05)；校正后，其與腰椎2～4、股骨頸、全髖骨部位骨密度均存在明顯的負相關關系(P<0.05)。校正前、校正后PTH水平與腰椎2～4、股骨頸以及全髖骨的骨密度均存在明顯的負相關性(P<0.05)。校正前，25-(OH)D3水平與各部位骨密度無明顯的相關性(P>0.05)，但校正后，其與股骨頸和髖骨骨密度呈正相關關系(P<0.05)。BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP水平與各部位骨密度均存在明顯的相關性(P<0.05)，其中BAP、β-P1CP與骨密度呈負相關關系，而N-MID-OT、T-P1NP與骨密度之間存在正相關關系。見表2。

2.3 維生素D充足者、不足者、缺乏者的骨密度、生化及骨代謝指標比較 本研究500例患者中，維生素D充足者占12.2%(61/500)，不足者占22.2%(111/500)，而缺乏者占比高達65.6%(328/500)。維生素D充足者、不足者、缺乏者的骨密度、生化及骨代謝指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)。與維生素D充足者相比，維生素D不足者和缺乏者各部位骨密度均明顯降低(P<0.05)。維生素D缺乏組的N-MID-OT、T-P1NP均明顯低于充足組(P<0.05)，維生素D不足組的N-MID-OT明顯低于充足組(P<0.05)，維生素D缺乏組的T-P1NP明顯低于不足組(P<0.05)。HbA1c、PTH、BAP和β-P1CP水平呈維生素D充足組<維生素D不足組<維生素D缺乏組(P<0.05)。見表3。

2.4 所有男性T2DM患者的25-(OH)D3與PTH、HbA1c相關性分析 25-(OH)D3與PTH、HbA1c均呈負相關關系(r=-0.316，P=0.029；r=-0.273，P=0.035)。

表2 校正病程和體重前后各指標與不同部位骨密度的相關性分析

注：校正前指未校正病程和體重指數；校正后指校正病程和體重指數。

表3 維生素D充足者、不足者、缺乏者的骨密度、生化及骨代謝指標比較(x±s)

續表3

注：與充足組比較，*P<0.05；與不足組比較，#P<0.05。

3 討 論

隨著社會經濟的發展和人們生活方式的改變，T2DM的發病率逐年上升，有調查顯示我國20歲以上人群T2DM的發病率高達9.7%[4]。骨質疏松是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨質脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝性疾病。越來越多的證據表明，糖尿病患者極易并發骨質疏松且骨質疏松性骨折的發生率明顯高于普通人群，流行病學研究發現1型糖尿病患者骨量減少和骨質疏松的發病率高達48%～72%，T2DM患者骨量減少和骨質疏松發病率為20%～60%[5]。糖尿病性骨質疏松和骨質疏松性骨折不僅嚴重影響糖尿病患者的生存率和生活質量，也給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔。糖尿病性骨質疏松的病因也受到越來越多的關注，最新的研究發現糖尿病性骨質疏松與患者的高血糖水平、胰島素水平及長期服用藥物等因素有關，但由于糖尿病性骨質疏松是一種多因素疾病，其具體的發病機制目前仍不清楚[6-7]。因此，研究糖尿病患者的骨密度變化及其影響因素仍然是目前防治糖尿病骨質疏松的關鍵環節。

本研究500例男性T2DM患者發生骨量減少221例，骨質疏松105例，骨量減少和骨質疏松總發生率高達65.2%。本文結果顯示，與骨量正常組比較，骨量減少及骨質疏松組患者體重指數、N-MID-OT和T-P1NP的水平降低，而HbA1c、BAP、β-P1CP、PTH的水平則呈升高趨勢(P<0.05)。對病程和體重指數進行校正并分析校正前后各指標與骨密度的相關性，校正前HbA1c與股骨頸和全髖骨的骨密度存在明顯的負相關性(P<0.05)；校正后，其與腰椎2～4、股骨頸、全髖骨部位骨密度均存在明顯的負相關關系(P<0.05)；校正前、校正后PTH水平與腰椎2～4、股骨頸以及全髖骨的骨密度均存在明顯的負相關性(P<0.05)；校正前，25-(OH)D3水平與各部位骨密度無明顯的相關性(P>0.05)，但校正后，其與股骨頸和髖骨骨密度呈正相關關系(P<0.05)。BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP水平與各部位骨密度均存在明顯的相關性(P<0.05)，其中BAP、β-P1CP與骨密度呈負相關關系，而N-MID-OT、T-P1NP與骨密度之間存在正相關關系。本文結果提示糖尿病患者體內HbA1c、PTH水平增高可能降低患者骨密度，促進骨吸收，從而增加骨質疏松的發生率；而25-(OH)D3水平升高則對糖尿病性骨質疏松具有一定的保護作用。

血清25-(OH)D3水平是衡量維生素D營養狀況的重要指標，近年研究發現維生素D缺乏不僅與骨骼疾病的發生有關，還與多種全身性疾病關系密切，如T2DM、心血管疾病、惡性腫瘤等[8]。25-(OH)D3可促進成骨細胞的合成和礦化作用，同時可在一定程度上抑制破骨細胞的活性，從而增加骨密度水平，降低骨質疏松發生率[9]。糖尿病患者25-(OH)D3水平多較低，本研究500例患者中，維生素D充足者占12.2%(61/500)，不足者占22.2%(111/500)，而缺乏者占比高達65.6%(328/500)；與維生素D充足者相比，維生素D不足者和缺乏者各部位骨密度均明顯降低(P<0.05)；維生素D缺乏組的N-MID-OT、T-P1NP均明顯低于充足組(P<0.05)，維生素D不足組的N-MID-OT明顯低于充足組(P<0.05)，維生素D缺乏組的T-P1NP明顯低于不足組(P<0.05)；HbA1c、PTH水平呈維生素D充足組<維生素D不足組<維生素D缺乏組(P<0.05)。說明血清25-(OH)D3水平在糖尿病患者骨密度中起到重要作用，25-(OH)D3可能通過影響HbA1c和PTH及骨代謝標志物而影響骨密度。國外有學者報告在T2DM患者中有66%以上的患者存在一定程度的維生素D缺乏，且血糖水平控制較差的患者維生素D缺乏更為嚴重[10]。國內也有研究也發現T2DM患者中存在維生素D缺乏，維生素D通過影響糖尿病患者胰島素抵抗、血糖控制及骨密度水平等，導致骨質疏松的發生增加[11]。本文結果顯示，25-(OH)D3與PTH、HbA1c均呈負相關關系(P<0.05)，進一步說明25-(OH)D3可能通過HbA1c、PTH影響骨密度水平。Shaban等[12]認為糖尿病患者補充維生素D可使HbA1c水平降低，胰島素敏感性增加。PTH與25-(OH)D3關系密切，PTH在一定劑量下可促進成骨細胞形成，但PTH水平過高卻能激活破骨細胞的骨吸收功能，降低骨密度。本研究結果顯示，25-(OH)D3與PTH呈負相關關系(P<0.05)，提示PTH在維生素D缺乏時會對骨密度造成損害，也提示在臨床工作中監測糖尿病患者的血清PTH水平對早期發現骨質疏松具有一定的作用。

綜上所述，PTH、25-(OH)D3、BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP及HbA1c均與男性T2DM患者骨密度存在一定的相關性，其中25-(OH)D3缺乏可繼發性引起PTH和HbA1c水平升高，影響骨密度水平，導致骨質疏松；對T2DM患者要密切監測以上指標的水平并適當補充維生素D，以預防骨質疏松和骨折的發生。

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Correlation between bone density variation and parathyroid hormone,25-dihydroxyvitamin D3,glucose metabolism markers in male patients with type 2 diabetes mellitus

YEHui-cheng,LIUYu-hua,YINZhen-zhao

(TheFirstGeneralDepartment,DongguanPeople′sHospital,Dongguan523059,China)

Objective To investigate the correlation between bone density and the levels of bone metabolism markers,parathyroid hormone(PTH),25-dihydroxyvitamin D3[25-(OH)D3] and hemoglobin A1c(HbA1c) in male patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods Five hundred male patients with T2DM were divided into normal bone mass group(n=174),osteopenia group(n=221) and osteoporosis group(n=105) based on the bone density of the 2nd to 4th lumbar vertebrae,femoral neck and total hip.The height,weight,and the levels of fasting blood glucose,serum calcium,serum phosphorus,serum PTH,25-(OH)D3,bone-specific alkaline phosphatase(BAP),N-middle osteocalcin(N-MID-OT),total procollagen type I amino-terminal peptide(T-P1NP),beta-specific sequence of procollagen type I carboxy-terminal peptide(β-P1CP) and HbA1c of the patients in the three groups were determined,and the relationship of all indices with bone density was analyzed.Results There was no significant difference in age or levels of fasting blood glucose,serum calcium,serum phosphorus and 25-(OH)D3among the three groups (P>0.05),but there were significant differences in course of disease,body mass index,levels of HbA1c,BAP,N-MID-OT,T-P1NP,β-P1CP and PTH among the three groups(P<0.05).Compared to the normal bone mass group,the osteopenia group and osteoporosis group had lower body mass index,lower levels of N-MID-OT and T-P1NP,and higher levels of HbA1c,BAP,β-P1CP and PTH(P<0.05).After course of disease and body mass index had been corrected,HbA1c had a significant negative correlation with bone density of the 2nd to 4th lumbar vertebrae,femoral neck and total hip(P<0.05).Before and after the correction,a significant negative correlation was observed between the PTH level and the bone density of the 2nd to 4th lumbar vertebrae,femoral neck and total hip(P<0.05).Before the correction,the level of 25-(OH)D3had no significant correlation with the bone density of all parts mentioned above(P>0.05),but had a positive correlation with bone density of femoral neck and total hip after correction(P<0.05).Significant difference was observed between the levels of BAP,N-MID-OT,T-P1NP,β-P1CP and the bone density of all parts mentioned above(P<0.05).25-(OH)D3negatively correlated with PTH and HbA1c among male patients with type 2 diabetes mellitus (P<0.05).Among 500 patients,the cases of vitamin D sufficiency,insufficiency and deficiency accounted for 12.2%(61/500),22.2%(111/500) and 65.6%(328/500) respectively.Conclusion The indices including bone metabolism markers,PTH,HbA1c and 25-(OH)D3have a certain correlation with bone density variation among male patients with type 2 diabetes mellitus.It′s necessary to consider various factors to carry out the prevention and treatment of osteoporosis and osteopenia in male patients with type 2 diabetes mellitus.

Type 2 diabetes mellitus,Bone metabolism marker,Parathyroid hormone,Bone density,Vitamin D,Glycosylated hemoglobin,Male

海南省自然科學基金(2011-811152)

葉惠成(1983～)，男，本科，主治醫師，研究方向：內分泌疾病。

R 587.1；R 58

A

0253-4304(2016)11-1497-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.05

2016-05-01

2016-07-22)