熊去氧膽酸治療嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床觀察

秦 臻 吳 成 陳苗苗

(安徽省兒童醫院消化內科，合肥市 230000，E-mail：qinzhenetyy@126.com)

論著·臨床研究

熊去氧膽酸治療嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床觀察

秦 臻 吳 成 陳苗苗

(安徽省兒童醫院消化內科，合肥市 230000，E-mail：qinzhenetyy@126.com)

目的 探討熊去氧膽酸(UDCA)治療嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床效果及影響UDCA應答效果的相關因素。方法 將96例膽汁淤積性肝病患兒分為觀察組和對照組各48例，對照組給予常規保肝治療(還原型谷胱甘肽+S腺苷蛋氨酸)，觀察組在常規保肝藥物的基礎上加用UDCA，比較兩組患兒的治療總有效率和治療前后肝臟生化指標變化，觀察不良反應發生情況；分析觀察組中UDCA良好應答和應答不佳的患兒治療前的肝臟生化指標變化。結果 治療后兩組患兒總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、ALT、AST、γ-氨基轉肽酶(GGT)均有不同程度下降(P<0.05)，而觀察組治療后TBIL、DBIL、GGT明顯低于對照組(P<0.05)，但兩組治療后ALT、AST比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組總有效率為89.58%，高于對照組的72.91% (P<0.05)，而兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組中UDCA應答良好患兒治療前TBIL、DBIL水平明顯低于應答不佳者(P<0.05)，而ALT、AST、GGT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 UDCA治療嬰兒膽汁淤積性肝病療效確切，且不良反應少，臨床應用價值高。但需科學選擇治療時機，在膽汁淤積的早期應用能獲得更好的應答率。

膽汁淤積性肝病；熊去氧膽酸；嬰兒；療效；應答率

膽汁淤積性肝病是各種原因引起的肝細胞損害和(或)肝內外膽道梗阻，進而導致膽汁排泄不暢、繼發肝臟代謝障礙的一類疾病[1]。它是引起兒童肝臟疾病住院治療的首要病因，病程長短不一，如不及時治療，可能引起肝臟纖維增生、肝硬化、肝衰竭甚至死亡[2]。目前可用于治療膽汁淤積的藥物種類有限，且部分藥物因毒副作用大而無法應用于嬰兒。熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid，UDCA)是一種親水性利膽保肝藥物，兼有抗纖維化作用，是成人膽汁淤積性肝病患者常用藥物，但在嬰兒中的應用報道較少。本研究旨在探討UDCA治療嬰兒膽汁淤積性肝病的有效性和安全性，以及可能影響療效的因素，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月至2013年12月安徽省兒童醫院消化內科收治的膽汁淤積性肝病患兒96例，其中男性59例，女性37例，年齡1～6(2.8±0.4)個月。納入標準：有不同程度黃疸、納差、皮膚瘙癢等臨床癥狀，伴有轉氨酶[ALT、AST、γ-谷氨酰基轉移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)]和膽紅素明顯升高[直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)為主]，且符合膽汁淤積性肝病的診斷標準[3]。排除肝功能衰竭、人工肝支持治療、肝內占位以及膽總管梗阻的患兒。采用隨機數字表法將96例患兒分為對照組和觀察組各48例。觀察組男性30例、女性18例，年齡1～6 (2.7±0.4)個月；對照組男性29例、女性19例，年齡1～6(2.9±0.3)個月。兩組患兒性別、年齡等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患兒入院后予以休息、飲食指導、利尿消腫、補充白蛋白以及其他對癥、支持治療。對照組48例給予常規保肝治療，即還原型谷胱甘肽(120 mg/d)聯合S腺苷蛋氨酸(150 mg/d)靜脈滴注，1次/d，療程1個月。觀察組在常規保肝藥物的基礎上加用UDCA口服(優思弗，Losan Pharma GmbH公司，進口注冊證號H20100520)，20 mg/(kg·d)，療程1個月。

1.3 觀察指標 (1)分別于治療前后采集患兒清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min后取血清1 ml，30 min內用Beckman Coulter DXI800生化分析儀，采用化學發光法檢測TBIL、DBIL、ALT、AST和GGT。(2)臨床療效評估。顯效：主要臨床表現基本消失，膽紅素和肝臟酶學指標下降幅度≥50%；有效：主要臨床表現改善，膽紅素和肝臟酶學指標下降幅度<50%；無效：臨床表現和生化指標無改善或進展加重。依據巴塞羅那標準[4]；總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(3)觀察組中UDCA治療1個月后TBIL下降≥40%或至正常水平為應答良好，TBIL下降<40%為應答不良。(4)用藥期間觀察不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 應用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05位差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒治療前后肝臟生化指標變化 兩組患者治療前TBIL、DBIL、ALT、AST及GGT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組和對照組患兒各項指標與治療前比較均有不同程度下降P<0.05)，而觀察組治療后TBIL、DBIL、GGT低于對照組(P<0.05)，但兩組間治療后ALT、AST比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后肝臟生化指標比較(x±s，n=48)

續表1

2.2 兩組臨床療效的比較 觀察組顯效、有效及無效各14例、29例及5例，總有效率為89.58%；對照組組顯效、有效及無效各12例、23例及13例，總有效率為72.91%。觀察組總有效率明顯高于對照組(χ2=4.376，P=0.036)。

2.3 兩組不良反應發生情況比較 對照組出現藥物不良反應3例，其中2例皮疹，1例腹瀉，總發生率6.25%(3/48)。觀察組出現藥物不良反應4例，其中2例腹瀉，1例皮疹，1例皮膚瘙癢，總發生率為8.33%。予對癥處理后不良反應均消失，均無嚴重并發癥發生。兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.154，P=0.695)。

2.4 UDCA應答良好和應答不佳患兒治療前肝功能的差異 觀察組中UDCA應答良好共31例，應答不佳者17例。應答良好者治療前TBIL、DBIL水平明顯低于應答不佳者(P<0.05)，而兩組ALT、AST、GGT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 UDCA不同應答情況的患兒治療前肝功能的比較(x±s)

3 討 論

膽汁淤積性肝病是由感染、毒物接觸、代謝性因素、自身免疫疾病以及特發性因素等多種病因引起，是兒童肝病最常見的表現形式，也是導致肝臟疾病患兒住院、人工肝治療的主要病因。膽汁淤積導致有毒性膽汁成分尤其是疏水性膽汁酸在肝臟蓄積，加重肝細胞損害，患兒多表現為肝臟腫大、黃疸、厭油、胃腸道不適等等；隨著病程進展，肝細胞變性壞死，間質增生形成肝臟纖維化甚至肝硬化，此時，肝臟合成、代謝功能嚴重受損且進入不可逆進展階段，患兒預后較差[5]。由于膽汁淤積癥病因復雜、危害嚴重，因此臨床上強調盡早選擇有效的藥物進行干預，以延緩疾病進展。

膽汁淤積性肝病的治療一方面強調病因治療，另一方面需要降低膽酸中疏水性膽酸成分對肝細胞的持續毒性損傷，避免肝膽細胞被疏水性膽酸“攻擊”。UDCA能改變膽汁酸成分構成，增加內源性膽酸及親水性膽酸的分泌，降低疏水性及毒性膽酸比重，從而減輕膽酸毒性。UDCA的使用劑量為13～15 mg/kg時，其在總膽酸中的比重可達到50%以上，且隨著藥物劑量增加而逐步升高，從而引起疏水性膽酸比重下降，毒性也相應減輕[6-7]。但是，也有報道認為，UDCA的劑量>20 mg/kg時，如繼續增加劑量親水性膽酸比重上升緩慢，而藥物毒副作用大大增加[8]。此外，UDCA還能增加肝細胞線粒體的通透性，促進內源性膽汁酸的排泄，減少膽酸潴留。同時，目前發現UDCA能抑制組織相容性復合物的表達，補體和抗體生成減少，細胞毒性T淋巴細胞對肝膽胞膜完整性破壞減輕，保護肝膽細胞[9]。UDCA被廣泛應用于臨床，并被證實對成人自身免疫性肝病、慢性病毒性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪肝等多種可以引起膽汁淤積的疾病確實有效[10]。但是，目前國內外對UDCA在嬰兒患者中的應用報告仍較少。

本研究結果顯示，兩組患兒治療后TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT均有不同程度下降(P<0.05)，提示淤膽指標和肝臟生化指標較前改善，說明兩種治療方案均有一定療效。且兩組均無嚴重并發癥的發生，兩組不良反應發生率無差異(P>0.05)，說明相對于保守治療，UDCA治療不良反應發生率并未增加，不良反應少。但采用UDCA治療的觀察組患兒治療后TBIL、DBIL、GGT低于照組(P<0.05)，且觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明UDCA具有更好的利膽作用。但兩組治療后的ALT、AST比較無明顯差異(P>0.05)。部分研究報告指出，UDCA對肝酶指標ALT、AST也有改善效果，與本研究結果有一定差異，考慮可能與治療時間、藥物劑量以及樣本例數有關。

但UDCA并非對所有膽汁淤積性肝病患者有效，部分患者服用足量UDCA劑量后生化指標和臨床癥狀改善并不明顯。根據歐洲巴塞羅那標準，將治療后TBIL下降幅度<40%的這一類患者定義為“UDCA應答不佳者”。當患者出現UDCA應答不佳時，治療將更為棘手，且目前未達成進一步的治療共識，這更不利于改善膽汁淤積癥患者的總體預后[11]。本研究進一步分析膽汁淤積患兒UDCA應答不佳的原因，結果顯示，在采用UDCA治療的膽汁淤積性肝病患兒中，應答良好者治療前TBIL、DBIL水平明顯低于應答不佳者(P<0.05)，提示應答不佳者患者治療前已有明顯淤膽，疾病負荷較重，此時加用UDCA時將不利于藥效發揮，所以要強調早期用藥，避免淤膽進一步發展。同時，應答良好者及應答不佳者的ALT、AST、GGT比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示UDCA應答與肝酶學指標嚴重程度可能無明顯關系，因此，不能單純依據肝酶學指標變化判斷疾病轉歸、調整治療方案。

綜上所述，UDCA治療嬰兒膽汁淤積性肝病效果明顯，而且不良反應少。在臨床上，應合理選擇治療時機，盡早應用UDCA治療，最大限度發揮其利膽、保肝作用，確保良好預后。

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Clinical observation on ursodeoxycholic acid for treatment of cholestasis liver disease in infants

QINZhen,WUCheng,CHENMiao-miao

(DepartmentofDigestiveMedicine,AnhuiProvincialChildren′sHospital,Hefei230000,China)

Objective To explore the clinical efficacy of ursodeoxycholic acid(UDCA) on infant with cholestasis liver disease,and to investigate the relevant factors influencing the response efficacy of UDCA.Methods Ninety-six infants with cholestasis liver disease were divided into observation group and control group,with 48 cases in each group.The control group was treated with routine liver therapy(reduced glutathione and S-adenosine methionine),and the observation group with UDCA on the basis of the routine liver therapy.The total therapeutic effective rate and the changes of liver biochemical markers before and after treatment were compared between two groups.The adverse reactions were observed.In the observation group,the liver biochemical markers changes before treatment were analyzed among infants with UDCA good response and UDCA poor response.Results TBIL,direct bilirubin(DBIL),ALT,AST and gamma-glutamyl transferase(GGT) of both groups decreased after treatment(P<0.05).After treatment,TBIL,DBIL and GGT in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05),but there were no significant differences in ALT or AST between two groups(P>0.05).The total effective rate of observation group was 89.58%,and was higher than that of control group(72.91%,P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups(P>0.05).In the observation group,the levels of TBIL and DBIL in the infants with UDCA good response were significantly lower than the levels in the infants with UDCA poor response before treatment(P<0.05),but there were no significant differences in ALT,AST or GGT between them(P>0.05).Conclusion UDCA for the treatment of cholestasis liver disease in infants obtains an exact efficacy,less complications and high clinical value.But the therapeutic timing should be chosen scientifically,and the early application of UDCA can achieve a better response rate.

Cholestasis liver disease,Ursodeoxycholic acid,Infant,Efficacy,Response rate

秦臻(1979～)，女，本科，主治醫師，研究方向：兒童炎癥性腸病。

R 725.7

A

0253-4304(2016)04-0499-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.15

2015-12-27

2016-03-02)