單核細(xì)胞趨化蛋白-1 A-2518G基因多態(tài)性與2型糖尿病及葡萄糖耐量異常的關(guān)系▲

陳 冰 王美寧 何海寧 黃勇奇 蔣杰球 唐智清 劉巧玲

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬南寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)科，南寧市 530022，E-mail：bbc12306@hotmail.com；2 南方電網(wǎng)公司醫(yī)務(wù)所；3 廣西醫(yī)科大學(xué)生化教研室；4 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧市 530022)

論著·臨床研究

單核細(xì)胞趨化蛋白-1 A-2518G基因多態(tài)性與2型糖尿病及葡萄糖耐量異常的關(guān)系▲

陳 冰1王美寧1何海寧2黃勇奇3蔣杰球4唐智清1劉巧玲1

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬南寧市第一人民醫(yī)院內(nèi)科，南寧市 530022，E-mail：bbc12306@hotmail.com；2 南方電網(wǎng)公司醫(yī)務(wù)所；3 廣西醫(yī)科大學(xué)生化教研室；4 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧市 530022)

目的 探討單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)A-2518G基因多態(tài)性與葡萄糖耐量異常(IGT)、新發(fā)2型糖尿病(T2DM)的關(guān)系。方法 對(duì)111例健康人(NC組)、82例IGT患者(IGT組)及76例新發(fā)T2DM患者(T2DM組)采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性技術(shù)，觀察MCP-1A-2518G基因多態(tài)性，分析其與IGT和T2DM的關(guān)系。結(jié)果 IGT、T2DM組與NC組的MCP-1等位基因和基因頻率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，logistic回歸分析結(jié)果顯示，腰臀比、胰島素抵抗指數(shù)、MCP-1 AA是IGT及新發(fā)T2DM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 MCP-1 A-2518G基因多態(tài)性可能參與IGT及新發(fā)T2DM的發(fā)病機(jī)制，AA基因攜帶增加人群IGT及新發(fā)T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)。

2型糖尿病；葡萄糖耐量異常；單核細(xì)胞趨化蛋白-1；胰島素抵抗；基因多態(tài)性

糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)，也稱為糖尿病前期，是介于正常血糖和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的中間血糖狀態(tài)，與T2DM一樣是以胰島素抵抗及胰島素分泌異常為特征的慢性代謝性疾病[1]。胰島素抵抗是IGT及T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，也是代謝綜合征的基礎(chǔ)障礙。肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)肥胖及T2DM患者循環(huán)血中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)等水平升高，體重減輕可以降低這些免疫介質(zhì)的水平[2-3]。鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)鼠脂肪組織MCP-1表達(dá)增高，MCP-1通過減少脂質(zhì)堆積、蛋白酪氨酸磷酸化、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4表達(dá)及胰島素刺激的葡萄糖攝取等多方面影響脂肪細(xì)胞的代謝[4]。在人體的研究發(fā)現(xiàn)，IGT及T2DM患者血漿MCP-1水平升高[3，5]，這些研究表明脂肪組織細(xì)胞浸潤(rùn)與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗有關(guān)。

不同的遺傳背景在趨化因子中的表達(dá)是造成個(gè)體之間炎癥嚴(yán)重程度差異的主要原因。人MCP-1的轉(zhuǎn)錄在5′未翻譯區(qū)內(nèi)受兩個(gè)不同區(qū)域的調(diào)控。其遠(yuǎn)端含有兩個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子-kB(nuclear factor-kB，NF-kB)結(jié)合區(qū)，是獨(dú)立于細(xì)胞因子調(diào)節(jié)所必需的，而近端區(qū)域含有一個(gè)GC盒，主要是為了調(diào)節(jié)組織特異表達(dá)。在-2518位置一個(gè)常見的A→G的基因變異在遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)區(qū)調(diào)控MCP-1表達(dá)[5]。已有研究報(bào)告該基因變異與T2DM、胰島素抵抗[5]、心血管疾病[6]相關(guān)。本研究存在探討MCP-1 A-2518G基因多態(tài)性與IGT、T2DM的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 抽取2006年7月及2013年5～8月在我院體檢的健康人群111例為正常對(duì)照組(NC組)，其中男62例，女49例，年齡33～62(47.31±6.94)歲，均無糖尿病、心血管疾病，無其他內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病，無感染、無糖尿病家族史。選取同期IGT患者(IGT組)82例，其中男48例，女34例，年齡42～65(52.15±5.12)歲，新發(fā)T2DM患者(T2DM組)76例，其中男36例，女40例，年齡46～66(54.67±4.29)歲，IGT及T2DM組符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。T2DM患者均為首次診斷患者，彼此間無親緣關(guān)系，T2DM組及IGT組無明顯的慢性肝臟疾病及其他內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病，無其他炎癥疾病，無糖尿病酮癥，排除使用胰島素、糖皮質(zhì)激素類藥物的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床及生化檢查：受試者均空腹過夜，次日晨采集前臂肘靜脈血測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、胰島素(insnlin，Ins)濃度。所有受試者行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，服糖后2 h再取血測(cè)血糖。采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，血漿Ins濃度采用放射免疫法測(cè)定。胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)=[FBG(mmol/L)×Ins(mU/L)]/22.5。測(cè)量受試者的身高和體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)：體重(kg)/[身高(m)]2。同時(shí)測(cè)量收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，測(cè)量腰圍、臀圍以計(jì)算腰臀比(waist/hip ratio，WHR)。

1.2.2 MCP-1基因型檢測(cè)：基因變異的鑒定使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)方法分析。(1)引物的序列[5]，上游引物為5′-CCG AGA TGT TCC CAG CAC AG-3′，下游引物為5′-CTG CTT TGC TTG TGC CTC TT-3′(北京三博遠(yuǎn)志生物公司合成)。(2)DNA提取：所有受試者均空腹過夜，次日晨采集前臂靜脈血2 ml，加入乙二銨四乙酸二鈉抗凝，用全血基因組DNA小量快速提取試劑盒(北京三博遠(yuǎn)志生物公司)提取DNA，提取方法按照試劑盒中的說明進(jìn)行。(3)擴(kuò)增：PCR體系：25 μl PCR反應(yīng)體系中，基因組DNA(200 ng) 1 μl，脫氧核苷三磷酸(dNTP)1 μl，DNA聚合酶0.25 μl，10×PCR緩沖液3 μl，MgCl21 μl，雙蒸水17.75 μl，上下游引物各0.5 μl。PCR反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性2 min，95℃變性45 s，52℃退火30 s，72℃延伸 45 s，共35個(gè)循環(huán)，最后72℃進(jìn)一步延伸5 s。(4)酶切：20 μl體系：雙蒸水7 μl，10×緩沖液2 μl，Pvu Ⅱ(美國(guó)Fergmentas)1 μl，PCR產(chǎn)物10 μl。加樣后離心，置37℃溫箱中酶切3 h，取出后立即-20℃保存。(5)電泳：取酶切產(chǎn)物10 μl進(jìn)行1.7%瓊脂糖凝膠電泳(Agarose，上海根生生物公司Biowest原裝)，瓊脂糖凝膠中包括終濃度為0.5 mg/L溴化乙啶(用于染色)。在水平電泳槽中，70 V電泳約30 min，以DNA片段長(zhǎng)度標(biāo)準(zhǔn)物(100 bp梯標(biāo)記)為參考，紫外燈下觀察結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，三組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布或方差不齊時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；影響因素的分析采用logistic回歸分析。遺傳平衡吻合度檢驗(yàn)群體基因型頻率分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MCP-1 A-2518G基因型的等位基因頻率分布比較 本研究對(duì)IGT和T2DM組及NC組進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗(yàn)，NC組χ2=2.673，P=0.080，IGT組χ2=5.101，P=0.126，DM組χ2=1.495，P=0.104，總體人群χ2=4.147，P=0.110，符合Hardy-Weinberg平衡定律，表示樣本來自遺傳平衡的總體，具有群體代表性。NC組AA、AG、GG基因頻率分別為27%、39%、34%，A、G等位基因頻率分別為48%、52%。IGT及T2DM組AA、AG、GG基因頻率分別為30%、42%、28%，A、G等位基因頻率分別為51%、49%。兩組基因型及等位基因的構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 NC組與IGT及T2DM組MCP-1 A-2518G基因型和等位基因頻率分布(n，%)

2.2 NC、IGT及T2DM三組間臨床指標(biāo)比較 IGT及T2DM組年齡較NC組大(P<0.05)，提示IGT及T2DM發(fā)病與年齡可能有關(guān)。IGT組及T2DM組的FPG、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白高于NC組(P<0.05)。與NC組比較，IGT及T2DM組有較高的BMI、WHR、TC、TG、LDL-C、SBP及HOMA-IR水平(P<0.05)，而3組的DBP、HDL-C的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 NC、IGT及T2DM三組臨床指標(biāo)的比較(x±s)

續(xù)表2

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，與IGT組比較，#P<0.05。

2.3 logistic分析 進(jìn)一步分別以IGT或T2DM作為因變量Y，將性別、年齡、BMI、WHR、FPG、餐后2 h血糖、TC、HDL-C、TG、LDL-C、SBP、DBP、HOMA-IR、糖化血紅蛋白、MCP-1各基因型作為自變量X，進(jìn)行l(wèi)ogistics回歸分析，只有WHR、HOMA-IR、MCP-1 AA基因型分別進(jìn)入IGT及T2DM的回歸方程，說明三者是IGT及T2DM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 Logistic多因素分析

3 討 論

越來越多的證據(jù)表明系統(tǒng)慢性炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗的免疫不平衡有關(guān)[8]，而趨化因子在此環(huán)節(jié)中起重要作用。MCP-1作為一種重要的前炎癥細(xì)胞因子，它在體內(nèi)可引起單核/巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的激活和聚集，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)能活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1參與調(diào)節(jié)脂肪組織功能、抑制脂肪細(xì)胞胰島素刺激的葡萄糖攝取[4]及促進(jìn)肥胖患者脂肪組織巨噬細(xì)胞堆積[8]。高血糖可以加速單核細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1[9-10]。

本研究發(fā)現(xiàn)在NC組中G等位基因頻率高于A等位基因頻率，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果[11-12]相似。后者發(fā)現(xiàn)MCP-1 -2518G等位基因?yàn)閬喼奕恕⒛鞲缛恕㈨n國(guó)人及中國(guó)人常見頻率，與高加索人群以A等位基因?yàn)槌Ｒ婎l率[5]正好相反，這反映了不同種族之間基因變異的不同，這種基因變異的不同可能影響疾病的進(jìn)程以及患者對(duì)感染或藥物治療的反應(yīng)。而在IGT及新發(fā)T2DM組的A等位基因頻率高于對(duì)照組，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與Zietz等[13]的研究結(jié)果相似，后者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者AA基因攜帶頻率高于對(duì)照組，但兩組之間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而與Simeoni等[5]的結(jié)果有異，提示該基因多態(tài)性存在種族異質(zhì)性。進(jìn)一步logistic分析提示MCP-1-2518 AA攜帶、WHR及HOMA-IR是IGT及T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明MCP-1 A-2518G基因多態(tài)性參與IGT及T2DM發(fā)病機(jī)制。近年來，炎癥在T2DM發(fā)病機(jī)制中的作用備受關(guān)注，而MCP-1基因遠(yuǎn)端調(diào)控區(qū)A2518G多態(tài)性與胰島素抵抗和T2DM的關(guān)系也逐漸受到重視。Simeoni等[5]通過對(duì)803例胰島素抵抗者、635例T2DM患者及1869例健康對(duì)照人群MCP-1的A2518G等位基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，血漿MCP-1水平升高與胰島素抵抗及糖尿病相關(guān)，結(jié)果與我們既往的研究結(jié)果相似[14]；而且MCP-1 AA基因攜帶的糖尿病患者M(jìn)CP-1的血漿水平升高[5]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中MCP-1 mRNA的表達(dá)是正常大鼠的7.2倍，而且血漿MCP-1水平也明顯升高，并與體重呈正相關(guān)[15]。Tateya等[16]的研究結(jié)果顯示，循環(huán)MCP-1水平急性升高可以誘導(dǎo)胰島素抵抗，當(dāng)MCP-1及其受體CCR2的信號(hào)被抑制時(shí)，胰島素抵抗得以改善，提示循環(huán)MCP-1水平升高可以獨(dú)立于脂肪組織炎癥而足以誘導(dǎo)系統(tǒng)的胰島素抵抗。高血糖可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB[17]而刺激MCP-1的表達(dá)[18]以及氧化應(yīng)激活性氧簇的生成[19]。然而，最近的研究表明，棕櫚酸，但非油酸或高血糖，是通過激活胰腺的β細(xì)胞和非β細(xì)胞的NF-kB誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)(包括CCL2)，從而化學(xué)性地誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起細(xì)胞因子的表達(dá)[20]。因此，MCP-1參與葡萄糖代謝調(diào)節(jié)的機(jī)制尚不明確。

MCP-1 基因變異調(diào)節(jié)MCP-1基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制不清。基因遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)區(qū)含有兩個(gè)NF-kB結(jié)合部位負(fù)責(zé)MCP-1表達(dá)的細(xì)胞誘導(dǎo)。-2518 A→G基因變異可能影響這個(gè)區(qū)域的轉(zhuǎn)錄活性，因此是影響MCP-1產(chǎn)物在個(gè)體之間不同的原因[5]。有學(xué)者認(rèn)為MCP-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞在脂肪組織堆積，TNF-α在脂肪組織刺激MCP-1表達(dá)及MCP-1介導(dǎo)的胰島素活性拮抗物產(chǎn)生，G等位基因可能阻止這種病原的惡性循環(huán)[5]。

本研究具有探討性，需要在不同人群、不同種族的大量前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。如果亞臨床炎癥確實(shí)是胰島素抵抗的另一面，而MCP-1參與了胰島素抵抗、IGT和T2DM的發(fā)病機(jī)制，那么阻止MCP-1的分泌或抑制MCP-1的影響將成為治療胰島素抵抗、IGT及T2DM有用的新途徑。

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5) 當(dāng)裝配出錯(cuò)時(shí)，由于流水線的運(yùn)轉(zhuǎn)會(huì)使得該發(fā)動(dòng)機(jī)流向下一個(gè)工位。因此需要使用擋塊來阻止問題發(fā)動(dòng)機(jī)流向下一個(gè)工位，由于流水線是滾筒型的，每個(gè)滾筒之間有間隙，因此采用氣缸作為擋塊，在滾筒之間安裝氣缸，氣缸伸出不會(huì)與流水線發(fā)生干涉，同時(shí)也可以很好阻擋問題發(fā)動(dòng)機(jī)流向下一個(gè)工位。

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Relationship of polymorphism of monocyte chemoattractant protein-1 A-2518G gene with type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance

CHENBing1,WANGMei-ning1,HEHai-ning2,HUANGYong-qi3,JIANGJie-qiu4,TANGZhi-qing1,LIUQiao-ling1

(1DepartmentofInternalMedicine,theFirstPeople′sHospitalofNanningAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning530022,China; 2GuangxiSouthernPowerGridCompanyInfirmary,Nanning530022,China;3DepartmentofBiochemistry,GuangxiMedicalUniversity,Nanning530022,China;4DepartmentofClinicLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530022,China)

Objective To explore the relationship of polymorphism of monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)A-2518G gene with impaired glucose tolerance(IGT) and new-onset type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods A total of 111 healthy individual(NC group),82 patients with IGT(IGT group) and 76 patients with new-onset T2DM(T2DM group) were enrolled.The polymorphism of MCP-1 A-2518G gene was observed using a polymorphism chain reaction(PCR) and restriction fragment length polymorphism technology,and its relationship with IGT and T2DM was analyzed.Results There were no significant differences in alleles or genotype frequencies of MCP-1 gene among NC group,IGT group and T2DM group(P>0.05).The result of logistic regression analysis showed that waist/hip ratio,insulin resistance index and MCP-1 AA were the independent risk factors for IGT and new-onset T2DM(P<0.05).Conclusion MCP-1 A-2518G polymorphism may be involved in the pathogenesis of IGT and new-onset T2DM.AA gene carriers may increase the morbidity risk of IGT and new-onset T2DM.

Type 2 diabetes mellitus,Impaired glucose tolerance,Monocyte chemoattractant protein-1,Insulin resistance,Gene polymorphism

廣西自然科學(xué)基金(桂科自0640198)

陳冰(1965～)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：體外誘導(dǎo)人胚胎干細(xì)胞向胰島細(xì)胞分化，糖尿病慢性病并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制和防治。

R 587.1

A

0253-4304(2016)04-0471-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.07

2015-12-18

2016-03-12)