不同化療方案聯(lián)合熱療在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的臨床療效分析

閆俊麗賀會(huì)江

不同化療方案聯(lián)合熱療在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的臨床療效分析

閆俊麗①賀會(huì)江①

目的：探討分析不同化療方案聯(lián)合熱療在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的臨床療效，并比較其治療安全性。方法：選取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為研究組50例和對(duì)照組53例。研究組給予培美曲塞+洛鉑+局部熱療方案，對(duì)照組給予培美曲塞+順鉑+局部熱療方案，比較分析兩組臨床療效和安全性。結(jié)果：研究組治療總有效率68.0%，高于對(duì)照組的45.3%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者1年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療期間研究組各類毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：含洛鉑化療方案聯(lián)合熱療可有效提高短期治療效果，顯著降低毒副反應(yīng)，但遠(yuǎn)期療效與含順鉑方案無(wú)顯著差異。

肺癌； 化療； 熱療； 洛鉑； 順鉑

First-author’s address：The PLA 150 Central Hospital，Luoyang 471003，China

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)惡性腫瘤首位，且約70%的患者在臨床確診時(shí)已屬于中晚期，病灶已發(fā)生局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，難以外科手術(shù)治療[1-2]。放療、化療及熱療等綜合治療方案是晚期肺癌的主要治療策略[3]。洛鉑和順鉑是臨床廣泛應(yīng)用的化療藥物，療效確切，但目前對(duì)于兩者的效果差異尚未見(jiàn)可靠參考。鑒于此，筆者對(duì)本院部分患者進(jìn)行觀察研究，以期為肺癌的臨床治療提供相關(guān)參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)確診；（2）UICC分期為Ⅲ期或Ⅳ期；（3）影像學(xué)顯示肺部可測(cè)量的實(shí)體病灶，且已發(fā)生局部轉(zhuǎn)移；（4）KPS評(píng)分（Karnofsky）>60分，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）明顯呼吸功能障礙；（2）既往心肌缺血或腦出血病史；（3）合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤；（4）合并重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾病無(wú)法耐受化療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表方法將患者分為研究組50例和對(duì)照組53例，研究組男27例，女23例；年齡42～71歲，平均（58.8±4.6）歲；病程3～7個(gè)月，平均（4.7±1.3）個(gè)月；臨床分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；KPS評(píng)分62～79分，平均（68.7±3.7）分。對(duì)照組男28例，女25例；年齡41～72歲，平均（58.9±4.7）歲；病程2～7個(gè)月，平均（4.5±1.4）個(gè)月；臨床分期：Ⅲb期35例，Ⅳ期18例；KPS評(píng)分61～79分，平均（68.5±3.5）分。兩組患者性別、年齡、病程、臨床分期及KPS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1研究組 采取培美曲塞+洛鉑+局部熱療方案：培美曲塞（法國(guó)Lilly France S.A.S.，注冊(cè)證號(hào)H20110035）：500 mg/m2+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，時(shí)間大于10 min，21 d為1個(gè)周期。使用前1周口服葉酸，400 μg/d，至化療后3周；肌肉注維生素B121000 μg/次。；使用培美曲塞前1周肌內(nèi)注射維生素B12，1000 μg/次，每9周1次；給藥前1 d、當(dāng)天及給藥第2天均給予地塞米松，4 mg/次，口服，2 次/d。洛鉑（海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308）：50 mg/m2+生理鹽水5 mL，配制完成后4 h內(nèi)必須應(yīng)用完畢。間歇周期3周。熱療：UHR-2000 MHz微波機(jī)（湖南華醫(yī)療設(shè)備有限公司），設(shè)定頻率13.56 MHz。治療前依據(jù)影像學(xué)檢查劃定病灶的體表投影區(qū)域，將上、下極板對(duì)準(zhǔn)病變體表投影區(qū)域進(jìn)行治療，輻射器距皮30 cm，輻射器直徑30 cm，有效加溫面積大于16 cm×16 cm，輸出功率700～900 W，加溫時(shí)間90～120 min，讓患者頭部枕于冷水袋上，面部蒙以濕毛巾以保護(hù)眼，并用180目銅網(wǎng)遮擋使頭腦部溫度不至于過(guò)高，測(cè)溫用熱電偶，測(cè)溫線自肛門(mén)進(jìn)入直腸8～10 cm，或采用沿胸腔留置管放置測(cè)溫線至胸腔最低點(diǎn)。監(jiān)測(cè)溫度在39.5～42.0 ℃，維持時(shí)間60 min。期間給予低流量吸氧和心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)體溫、心率、血壓等血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

1.2.2對(duì)照組 采取培美曲塞+順鉑+局部熱療方案：培美曲塞及熱療操作同研究組。順鉑（齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653）：60 mg/m2，d1～d3，培美曲塞滴注結(jié)束后30 min開(kāi)始靜脈滴注。給藥前常規(guī)給予水化、利尿，并給予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防嘔吐。對(duì)于Ⅱ度以上骨髓抑制者，給予G-CSF治療；若出現(xiàn)Ⅲ度者，順鉑及培美曲塞均減量1/4。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組患者臨床療效和藥物毒副作用發(fā)生情況，跟蹤隨訪，記錄患者1年生存率。其中毒副反應(yīng)依據(jù)NCI CTC v3.0 藥物毒性表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 共分為4個(gè)等級(jí)，即完全緩解（complete response，CR）：影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失，且維持時(shí)間超過(guò)4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response，PR）：影像學(xué)檢查顯示病灶縮小超過(guò)1/2，且維持時(shí)間超過(guò)4周，無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化（no change，NC）：影像學(xué)檢查結(jié)果顯示病灶縮小小于1/2，或增大程度小于1/4；病變進(jìn)展（progressive disease，PD）：影像學(xué)檢查顯示病灶增大超過(guò)1/4，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1短期療效 103例患者均順利完成治療，治療期間無(wú)死亡病例。其中研究組CR 4例，PR 30例，NC 10例，PD 6例，總有效率68.0%（34/50）；對(duì) 照 組CR 3例，PR 21例，NC 21例，PD 8例，總有效率45.3%（24/53），研究組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=5.3969，P=0.0202）。

2.2遠(yuǎn)期療效 所有患者均獲得有效隨訪，隨訪時(shí)間1年或至患者死亡。研究組患者1年內(nèi)生存率為34.0%（17/50），而對(duì)照組為30.2%（16/53），比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.1716，P=0.6787）。

2.3毒副反應(yīng) 研究組發(fā)生胃腸道反應(yīng)29例，其中0～Ⅱ度26例，Ⅲ度3例；肝功能異常6例，均為0～Ⅱ度；骨髓抑制24例，其中0～Ⅱ度22例，Ⅲ度2例。對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)37例，其中0～Ⅱ度33例，Ⅲ度4例；肝功能異常14例，均為0～Ⅱ度；骨髓抑制35例，其中0～Ⅱ度31例，Ⅲ度4例。研究組患者各類毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3　討論

對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者，其已失去手術(shù)治療的最佳機(jī)會(huì)，而只能采取放療、化療等姑息治療方案[4]。化療是臨床廣泛應(yīng)用的治療手段之一，即采用化學(xué)藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)進(jìn)行抑制，進(jìn)而將其殺滅的一種治療方式，屬于全身性治療手段[5-6]。含鉑類化療藥物如洛鉑、順鉑等臨床應(yīng)用較多。順鉑為第一代鉑類，是治療多種實(shí)體瘤一線用藥，是目前應(yīng)用最廣、作用最強(qiáng)抗腫瘤藥物之一。洛鉑為第三代鉑類制劑，能選擇性抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，還能使DNA模板失活，從而使DNA聚合酶不能發(fā)揮其催化作用，對(duì)細(xì)胞周期中各期均有不同程度的影響[7-8]。國(guó)外的研究證明，洛鉑的抗癌活性與順鉑和卡鉑相似，但治療指數(shù)等于或高于順鉑和卡鉑，且對(duì)大部分順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤依然有效[9-10]。

培美曲塞作為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可抑制多種代謝酶，導(dǎo)致嘌呤核嘧啶合成障礙，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于培美曲塞較低的毒性反應(yīng)，多被用于一些腫瘤的二線或三線治療[11-14]。但是，針對(duì)肺癌的包含培美曲塞方案效果較好，臨床有效率23%～39.5%[15-16]。培美曲塞聯(lián)合鉑類方案較多用于晚期非小細(xì)胞肺癌，文獻(xiàn)[17-19]報(bào)道用于晚期胃癌腺癌，一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)使用培美曲塞聯(lián)合順鉑作為一線方案治療進(jìn)展期胃癌，10.1%患者完全緩解，28.5%部分緩解，腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間4.1個(gè)月，中位存活時(shí)間9.3個(gè)月，最常見(jiàn)的Ⅲ度或Ⅳ度不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少[17-19]。本研究103例患者共發(fā)生骨髓抑制59例，達(dá)57.8%。

此外，熱療技術(shù)是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的一種抑癌新方法，通過(guò)人為提高局部體溫至某一范圍，運(yùn)用組織熱效應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行選擇性地殺傷，從而對(duì)癌細(xì)胞的廣泛轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制[20]。目前，熱療主要有高熱短時(shí)間和低溫長(zhǎng)時(shí)間兩種方法，前者溫度較高，不良反應(yīng)較大；而后者溫度為39.5～41.5 ℃，患者可以耐受，且與前者療效相當(dāng)。本研究中采用局部高溫治療，溫度設(shè)定在39.5～42.0 ℃，維持時(shí)間60 min，短期效果較為滿意。

在對(duì)不同含鉑類化療方案進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，接受培美曲塞+洛鉑+局部熱療方案的患者短期療效較好，總有效率達(dá)68.0%，顯著優(yōu)于培美曲塞+順鉑+局部熱療方案。但隨訪發(fā)現(xiàn)，分別接受兩種方案治療的患者，其1年生存率并無(wú)顯著差異，推測(cè)可能是該方案不能完全對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行抑制和殺滅，惡性細(xì)胞發(fā)生局部進(jìn)展何遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致患者死亡。而在對(duì)治療期間藥物毒副作用進(jìn)行觀察顯示，含洛鉑方案治療的患者各類毒副反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。因此，筆者認(rèn)為，含洛鉑化療方案聯(lián)合熱療可有效提高短期治療效果，顯著降低毒副反應(yīng)，安全性較好，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。但遠(yuǎn)期療效與含順鉑方案無(wú)顯著差異，相關(guān)治療方案仍需進(jìn)一步研究。

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Clinical Curative Effect Analysis of Different Chemotherapy Regimens Combined with Hyperthermia in the Treatment of Stage Ⅲ and Ⅳ Lung Cancer

YAN Jun-li，HE Hui-jiang.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：121-124

Objective：To investigate the clinical effect of different chemotherapy regimens combined with hyperthermia in the treatment of stage Ⅲ and Ⅳ lung cancer，and compare the safety of the treatment. Method：From March 2012 to May 2014，103 cases of lung cancer in our hospital were selected as the research objects，they were randomly divided into 50 cases of the study group and 53 cases of the control group.The study group was given Pemetrexed，Lobaplatin and local hyperthermia，the control group was given Pemetrexed，Cisplatin and local hyperthermia，the clinical efficacy and safety of the two groups were compared and analyzed.Result：The total effective rate of the study group was 68.0%，which was higher than 45.3% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in the 1 year survival rate of two groups（P>0.05）.During the treatment period，the incidence of all kinds of toxic and side effects in the study group was lower than the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Lobaplatin chemotherapy regimens combination local hyperthermia can effectively improve short-term therapeutic effect and significantly reduce the toxicity，but the long-term effect is no significant difference with the cisplatin regimen.

Lung cancer； Chemotherapy； Hyperthermia； Lobaplatin； Cisplatin

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.034

①中國(guó)人民解放軍第150中心醫(yī)院 河南 洛陽(yáng) 471003通信作者：閆俊麗

2015-12-22） （本文編輯：李穎）