呼吸道變應性炎癥相關Th細胞因子的研究進展

張 印 崔藝馨 楊明會解放軍總醫院中醫院內科，北京 100853

呼吸道變應性炎癥相關Th細胞因子的研究進展

張 印 崔藝馨 楊明會
解放軍總醫院中醫院內科，北京 100853

呼吸道變應性炎癥是呼吸系統疾病常見病理學改變，發生機制復雜，多種細胞因子參與其調控，T淋巴細胞相關因子一直是研究的焦點。本文綜述了以干擾素-γ（IFN-γ）、白介素（IL-12）、白介素-2（IL-2）為代表的Th1細胞，白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-9（IL-9）、白介素-13（IL-13）為代表的Th2細胞，以及白介素（IL-17）為代表的Th17細胞與呼吸道變應性炎癥的關系，希望有助于進一步尋找研究呼吸道炎癥發病機制的切入點，探索新的治療靶區，為呼吸道變應性炎癥防治提供更廣闊的思路和前景。

呼吸道疾??；變應性炎癥；T淋巴細胞

隨著環境污染的不斷加重，空氣質量日趨惡化，呼吸系統疾病的發病率逐年攀升，呼吸道感染、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、肺癌患者與日俱增，已經越來越引起人們的普遍重視?？人宰儺愋韵呛粑到y常見的疾病之一，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽的首要病因（占30%左右），而且大約四分之一的咳嗽變異性哮喘患者可能向典型哮喘轉變，嚴重影響了人們的身體健康和生活質量。

咳嗽變異性哮喘與典型哮喘的發病機制是相似的，以嗜酸性粒細胞等多種細胞參與的氣道慢性炎癥與氣道高反應性為特點。呼吸道變應性炎癥以炎癥細胞浸潤為主要病理學特征，是呼吸系統疾病常見病理學改變。其本身屬于變應性和免疫性疾病，亦常以變應性和免疫性因素為誘發因素，可以說免疫機制在炎性反應，特別是慢性炎性反應中極其重要［1］。呼吸道變應性炎癥發生機制復雜，多種細胞因子參與其調控。細胞因子主要由T淋巴細胞產生，包括白介素（IL）、干擾素（IFN）等，參與機體細胞免疫反應，并在免疫應答中起調節作用［2］。Th1/Th2失衡是呼吸道變應性炎癥發病的重要基礎，Th1、Th2、Th17類細胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間相互調控、相互影響，組成細胞因子網絡，發揮生物學效應。Th1與Th2細胞處于動態平衡，可有效維持機體細胞和體液免疫功能，研究表明［3］呼吸道變應性炎癥與Th1/Th2類細胞因子失衡關系密切，Th1/Th2細胞比例降低是呼吸道變應性炎癥發生主要因素，且Th2類細胞因子優勢表達是其形成及進展的關鍵機制。也有研究發現Th17細胞是一類起負調節作用CD4+、CD25+T細胞亞群，主要分泌IL-17（IL-17A和IL-17F），可抑制呼吸道變應性炎癥的免疫反應?，F就呼吸道變應性炎癥相關的Th細胞因子的研究進展綜述如下：

1 Th1類細胞因子與呼吸道變應性炎癥

Th1細胞為抗菌免疫細胞，主要分泌IL-2、IL-12等，介導巨噬細胞活化，產生IFN-γ清除細胞內病原體，參與細胞免疫反應和細胞分化的調節。

1.1 IFN-γ與呼吸道變應性炎性反應

IFN-γ主要由Th1細胞產生，是巨噬細胞活化一個必要的細胞因子，其生物學功能特性：促進細胞表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子；Th0細胞分化為Th1細胞，并抑制Th2細胞的增殖；促進B細胞分化，產生IgA、IgG、IgM等抗體，促進Ig類型轉換；激活巨噬細胞、促進其活化；激活血管內皮細胞；抑制IL-4依賴的IgE合成等。激活巨噬細胞，加強活化血管內皮細胞，抑制IgE依賴的IL-4合成等。

IFN-γ在體外可抑制Th2細胞分化，在體內能抑制Th2類反應，且IFN-γ能抑制致敏小鼠抗原所致Th2細胞的活化，具有獨特免疫調節作用。英國文獻報道［4］特應性哮喘患者的IFN-γ受體基因發生變異。研究報道［5］重癥哮喘患者IFN-γ表達細胞增加，IFN-γ表達與氣道高反應性調節機制有一定相關性。張晗等［6］研究顯示感染BALB/c小鼠模型，血清IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10細胞因子較對照組（健康鼠）顯著升高，且IFN-γ和IL-4、IL-5、IL-10水平不隨感染時間增加而降低，也不隨感染后炎癥的好轉而下降。IFN-γ能抑制體內IgE的生成［7］，直接通過氣道給予IFN-γ 或IL-12，可抑制抗原激發小鼠特應性氣道炎癥。有研究［8］氣道上皮細胞表達IFN-γR的轉基因小鼠，霧化吸入IFN-γ后，顯著抑制IL-4誘導的B細胞增殖，嗜酸性粒細胞活化、聚集均受抑制，減少黏液腺的分泌，減輕氣道阻塞程度，從而緩解氣道炎性反應。

1.2 IL-12與呼吸道變應性炎性反應

IL-12在1982年首次被發現，1990年被克隆表達成功，命名為IL-12。IL-12是一種多功能細胞因子，其具有調節淋巴細胞增殖、促進活化T細胞增殖等生物活性。IL-12能促進Th1細胞分化，刺激T細胞和NK細胞產生IFN-γ，可與IL-2協同功能?？烧{節Th1/Th2平衡；調節IgE抗體產生，IL-12可抑制IgE產生；IL-12通過促進IFN-γ的生產和擴散，增強自然殺傷細胞和T細胞的殺傷活性，來誘導細胞免疫。IL-12在Th1細胞免疫反應的調節過程中起著決定性的因素。IL-12匱乏，Th1反應低下，Th2反應增強，故其對Th1/Th2動態平衡有重要調節作用［9］。IL-12可促進嗜酸性粒細胞的調亡，能有效地防止抗原誘導的嗜酸性粒細胞浸潤到炎癥部位［10］。Naseer等［11］發現發現IL-12mRNA在哮喘患者的氣道中的表達明顯降低，變應性鼻炎患者血清IL-12水平亦顯著降低。外源性IL-12可抑制小鼠變應性氣道炎癥，若IL-12的減少可促進Th2細胞因子產生，增加變應性哮喘發生概率。實驗研究［12］IL-12對哮喘小鼠的氣道炎癥治療作用顯著，IL-12正是通過抑制釋放炎癥介質TNF-α，促進抑炎因子IL-10合成，使炎性反應與抗炎反應達到平衡。應用可以產生IL-12的乳球菌治療哮喘癥小鼠，可以顯著抑制Th2型細胞因子的合成，氣道高反應、肺內炎癥亦顯著緩解。以IL-12為靶點的治療方案有望成為治療哮喘的新途徑。

1.3 IL-2與呼吸道變應性炎性反應

IL-2是Th1細胞因子，是T細胞生長因子，誘導T淋巴細胞增生，促進B淋巴細胞產生IgG抗體。趙慶琪等［13］研究發現支氣管哮喘患者血清IL-2水平偏低，經1個月的治療，IL-2水平顯著升高，且與對照組（正常人組）比較差異無統計學意義。急性哮喘發作組患者IL-2含量偏低，并低于緩解期組，隨著病情的緩解，IL-2水平升高，并高于急性發作期患者［14］。哮喘患者治療后，細胞免疫功能也得到改善，Th1/Th2恢復平衡［15］。IL-2促進單核巨噬細胞、NK細胞增殖，在抗感染、抗腫瘤、矯正免疫缺陷等細胞免疫應答的調控中起著重要的作用。

2 Th2類細胞因子與呼吸道變應性炎癥

Th2細胞是初始T細胞分化的免疫細胞，通過分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13等細胞因子，促進產生IgE、聚集嗜酸性粒細胞，主要分泌刺激B細胞產生抗體，參與體液免疫，故Th2細胞在呼吸道變應性炎癥中發揮正向調節功能。

2.1 IL-4與呼吸道變應性炎癥

IL-4由Howard［8］在1982年首次提出。IL-4主要由活化T細胞、Th2亞群產生，是T細胞誘導炎性反應的早期啟動因素。嗜酸性粒細胞等均可分泌IL-4，但主要以Th2細胞為主。IL-4對B細胞、T細胞、肥大細胞、單核細胞和造血細胞都具有免疫調節作用。其生物學活性具有種屬特異性：可促進B細胞表達MHC-II類抗原，促進B細胞IgE的產生及促進IgG 向IgE轉換［16］；可單獨維持Th2的增殖；IL-4可與IL-3協同作用，促進嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞以及肥大細胞的前體細胞增殖、分化；IL-4能夠抑制IFN-Y mRNA的轉錄，促進B細胞的IgE生成，使免疫系統對小量抗原刺激產生免疫應答［17］。

IL-4能夠誘導釋放促嗜酸性粒細胞聚集的細胞因子、促炎因子，在哮喘發病機制中，IL-4對過敏原特異性Th2細胞的原始分化和擴增有重要意義，故IL-4在氣道炎性反應、氣道高反應性以及氣道重塑中有著獨特作用。

IL-4缺陷型小鼠組中氣道過敏性炎癥程度較對照組明顯減低，在野生型小鼠組中，抗IL-4抗體可完全抑制過敏原所介導的氣道炎癥進展。喘息性肺炎患者IL-4水平與健康兒童IL-4水平明顯偏高［18］，喘息性肺炎患者IL-4/IL-12比值亦顯著高于對照組 （健康兒童），Th2型優勢免疫應答，這與李賓等［19］的研究結果是相符合的。高IL-4水平還是導致氣道高反應性的重要原因，高IL-4水平可能是患者持續咳嗽及喘憋的重要原因，與哮喘亦密切相關。

2.2 IL-5與呼吸道變應性炎癥

IL-5在1980年被發現。IL-5這種因子對B細胞和酸性粒細胞增殖及分化均有重要調節作用，曾被命名IgA增強因子（IgA-EF）、B細胞生長因子-Ⅱ（BCGF-Ⅱ）、嗜酸性粒細胞集落刺激因子（Eo-CSF）和嗜酸性粒細胞分化因子（EDF），1986年被統一稱為IL-5。IL-5主要是由Th2細胞分泌，在嗜酸性粒細胞的分化、成熟、黏附、增殖、浸潤、調亡過程中發揮重要作用。其生物學功能有較嚴格種屬特異性：提供嗜酸性粒細胞從骨髓池釋放的信號，加強嗜酸性粒細胞骨髓終末分化，抑制嗜酸性粒細胞凋亡，并增強其生存能力［20］；IL-5能使嗜酸性粒細胞釋放具有細胞毒性的嗜酸性陽離子蛋白，強化炎性介質的釋放等作用；IL-5以時間依賴的方式刺激生成超氧化酶；提高IL-4增殖誘導B細胞合成IgE的能力。

20世紀80年代中期，有人認為嗜酸性粒細胞是哮喘發病機制中重要的炎癥效應細胞。謝正福等［21］發現支氣管哮喘患者，將重組IL-5注入肺段支氣管24 h后，支氣管肺泡灌洗液中酸性粒細胞顯著增加。鑒于IL-5是支氣管哮喘呼吸道炎癥的關鍵性調節因子，IL-5可作為治療靶點，通過阻止IL-5的合成或阻斷IL-5受體活性治療哮喘，將成為綜合治療哮喘的新途徑。

2.3 IL-9與呼吸道變應性炎癥

白細胞介素-9（IL-9）由Uyttenhove等在1988年首次提出。在哮喘發病機制中，IL-9作用于不同的炎性細胞或組織細胞時所產生的生物學效應不同［22］。其生物特性能夠促進T細胞在不依賴于抗原環境下克隆擴增，加強Th2類細胞因子的表達［1］；促進B1亞型淋巴細胞擴增，在調控免疫球蛋白合成過程中起重要作用。

誘導嗜酸粒細胞成熟來增加組織中的嗜酸粒細胞，作用于呼吸道黏膜上皮，刺激其黏蛋白和趨化因子；增加肥大細胞的存活率，促使骨髓中肥大細胞釋放，參與中性粒細胞誘導的炎性反應；加強平滑肌細胞凝聚嗜酸粒細胞及中性粒細胞的能力。

IL-9屬于Th2細胞因子，廣泛參與以Th2為特征的如變應性鼻炎、鼻息肉、慢性支氣管炎、支氣管哮喘等呼吸道炎性病變的病理生理過程，與此同時IL-9亦被認為呼吸道疾病的候選基因和治療靶向目標。吉均祥等［23］通過臨床實驗發現變應性鼻炎患者外周血中IL-9呈高表達狀態。近年來，IL-9單克隆抗體已開始用于急性哮喘治療的動物實驗中，抗IL-9單克隆抗體可明顯降低哮喘小鼠模型的肺嗜酸性粒細胞和淋巴細胞炎性反應，降低氣道高反應性，抗IL-9單克隆抗體對慢性哮喘小鼠模型的炎性反應亦具有調節作用。因而抗IL-9單抗在治療呼吸炎癥性疾病時可作為臨床治療的一種有潛力的技術。

2.4 IL-13與呼吸道變應性炎癥

IL-13在1993年被發現。IL-13主要由活化的Th2細胞、肥大細胞、氣道平滑肌細胞、CD8+T細胞等產生。IL-13可通過使嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞趨化作用，增加呼吸道黏液的分泌，提高氣道反應性，加重呼吸道阻塞情況。IL-13在多種變態反應性疾病中起著獨特而重要的作用。其生物學活性和功能主要是促進B細胞增殖分化，誘導B細胞產生IgE，調節人體抗體類型之間轉換；IL-13能夠誘導嗜酸性粒細胞產生；在支氣管黏膜層選擇性聚集嗜酸性粒細胞、T細胞；參與維持氣道黏膜Th2細胞因子表達，提高黏液分泌，使氣道壁增厚。

IL-13與變態反應性疾病有關。呼吸道變應性炎癥的患者IL-13水平升高［24］，且氣道黏膜中IL-13mRNA陽性細胞明顯增加，經治療后IL-13水平則有一定程度的降低［25］。高蔚等［26］提出用布地奈德福莫特羅后患者血清IL-13下降，表明布地奈德福莫特羅尚可控制全身異常的炎性反應。因此，以IL-13為靶點進行免疫干預，可減少或阻斷IL-13及IgE的產生，從而提高變應性炎癥的治療效果。

3 Th17與呼吸道變應性炎性反應

Infante-Duarte等首次提出了Th17細胞，Th17細胞亞群，一個與Th1和Th2細胞亞群不同的獨立分支，Th17細胞能夠分泌IL-17、IL-21、IL-22等多種細胞因子，其中IL-17是最主要的效應細胞因子，Th17細胞作用主要通過IL-17來發揮的。IL-17能誘導趨化因子IL-8釋放，激活氣道內中性粒細胞，并促進其聚集，這與慢性氣道炎癥性的氣道重塑關系極為密切。IL-17作用于嗜酸粒細胞，可釋放細胞因子和化學介質，加重氣道炎癥。有研究表明［27-28］，過敏性哮喘患者的肺組織、痰液、肺泡灌洗液以及外周血中，IL-17水平均偏高，IL-17水平與氣道高反應的嚴重程度呈正相關。最近研究提示，IL-17參與哮喘氣道重塑，IL-17拮抗劑可減少黏液分泌、降低平滑肌層厚度。

綜上所述，Th1/Th2失衡是氣道變應性炎癥發病的重要基礎，Th1、Th2、Th17類細胞因子的作用并不是孤立的，它們共同組成細胞因子網絡，相互調控、相互協同、相互影響，共同發揮生物學效應。雖有許多機制仍未闡明，但隨著細胞因子研究的深入，呼吸道炎癥發病分子機制逐步探索，將有助于其治療新作用靶點的發現，拓寬呼吸道變應性炎癥防治思路，為防治呼吸道變應性炎癥提供更好的前景。

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Research progress on Th cytokines related with allergic inflammation of respiratory airway

ZHANG Yin CUI Yixin YANG Minghui
Department of Traditional Chinese Medicine，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China

Allergic inflammation of respiratory airway is a common pathological alteration in disease of respiratory system with complicated pathogenesis.Multiple types of cytokines are involved in its regulation，in which T lymphocyte cytokines is always the focus of investigations.This thesis reviewed the relationship between Th1 cells［characterized by the expression of Interferon-γ（IFN-γ），interleukin-12（IL-12）and interleukin-2（IL-2）］Th2 cells［characterized by the expression of interleukin-4（IL-4），interleukin-5（IL-5），interleukin-9（IL-9）and interleukin-13（IL-13）］.Th17 cell［characterized by the expression of interleukin-17 （IL-17）and Allergic inflammation of respiratory airway］，with the hope that this will contribute to the further researches on an entry point for investigating the pathogenesis of allergic inflammation of respiratory airway，to explore new therapeutic target，and provide broader mind and prospect for the prevention of allergic inflammation of respiratory airway.

Respiratory infectious diseases；Airway allergic inflammation；Regulatory T cells

R714.253

A

1673-7210（2016）06（a）-0031-04

2016-02-01本文編輯：趙魯楓）

全軍“十二五”課題重點項目（BWS12J052）。

張?。?977.1-），男，碩士，副主任醫師；研究方向：中西醫結合診治呼吸系統疾病和惡性腫瘤。