中國(guó)慢性丙型肝炎患者無(wú)需苦等DAA

文·饒慧瑛（北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)助理、主任醫(yī)師，副教授）

中國(guó)慢性丙型肝炎患者無(wú)需苦等DAA

文·饒慧瑛（北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所所長(zhǎng)助理、主任醫(yī)師，副教授）

人物檔案

饒慧瑛：醫(yī)學(xué)博士，北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)肝病研究所主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組組員，北京醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)工作秘書，北京醫(yī)學(xué)會(huì)鑒定專家，北京市自然科學(xué)基金評(píng)審專家，《中華肝臟病雜志》通訊編委，《實(shí)用肝臟病雜志》編委，北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)委員。入選北京市科技新星計(jì)劃、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部青年學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃。主持國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科技新星計(jì)劃以及“十二五”重大專項(xiàng)子課題等。獲得高校科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。近年來(lái)發(fā)表SCI論著以及國(guó)內(nèi)核心期刊論文50余篇。擅長(zhǎng)于難治性丙型肝炎和乙型肝炎的抗病毒治療、自身免疫性肝病和終末期肝病的診治。長(zhǎng)期致力于病毒性肝炎的長(zhǎng)期隨訪以及難治性丙型肝炎的優(yōu)化治療研究。

人人皆知我國(guó)是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，但是提起丙型肝炎（丙肝），很少有人能說(shuō)出其所以然。認(rèn)為“丙型肝炎是歐美人才有的疾病，在我國(guó)不會(huì)廣泛傳播”的人不占少數(shù)。我們先用數(shù)字開(kāi)個(gè)頭，全球約有1.7億的丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年新發(fā)病例300萬(wàn)～400萬(wàn)。而我國(guó)HCV感染者約為1000萬(wàn)，每年新發(fā)病例約20萬(wàn)，且逐年呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。您還覺(jué)得這是個(gè)小數(shù)目嗎？

HCV的感染相對(duì)隱匿，臨床癥狀并不明顯，很多人肝功能檢查正常，因此忽視了它的存在，逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的肝臟疾病而最終導(dǎo)致不可挽回的后果。丙肝與乙型肝炎有著很大的區(qū)別，丙肝的慢性化率高達(dá)50%～75%，感染后若不及時(shí)治療，10～20年后約有20%患者會(huì)發(fā)展為肝硬化，病情將更難控制。因此丙肝的治療應(yīng)該更加及時(shí)有效才行。

聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林是我國(guó)慢性丙型肝炎治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，八成以上的患者均能獲得有效的病毒清除。近期丙肝治療有了新的方法，直接抗病毒藥物（DAA）陸續(xù)在歐美等國(guó)上市，國(guó)外臨床試驗(yàn)顯示其能使九成以上丙肝患者治愈。但其還未在中國(guó)上市，其高價(jià)也讓國(guó)人望而卻步。

我國(guó)丙肝患者有多少人已經(jīng)開(kāi)始積極利用標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療？又有多少人還在苦等著DAA進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)？

一、我國(guó)丙肝防控及治療情況

我國(guó)不是丙肝高流行地區(qū)，很多人低估了其危害性。著名肝病專家、中國(guó)工程院院士莊輝指出，高隱匿、高漏診、高慢性化、低認(rèn)知、低就診、低治療，是目前我國(guó)丙肝防治的特點(diǎn)。很多患者未被確診或是漏診誤診，有些患者被確診時(shí)已經(jīng)屬于疾病發(fā)展晚期。有研究顯示超過(guò)75%的受訪者不知道丙肝是可以治愈的，約30%的患者沒(méi)有及時(shí)接受抗病毒治療。丙肝患者中采用了基于干擾素抗病毒治療的比例不到2%。公眾對(duì)疾病缺乏足夠的正確的認(rèn)識(shí)，這是多么嚴(yán)峻的事實(shí)，應(yīng)該引起我們每個(gè)人的注意。

現(xiàn)在各個(gè)丙肝指南都在積極的強(qiáng)調(diào)丙肝篩查的重要性，特別是對(duì)高危人群。丙肝是可以治愈的了，如果因?yàn)槲茨軝z測(cè)到而發(fā)展為嚴(yán)重肝臟疾病甚至危及生命，實(shí)在是非常可惜。因此加大對(duì)丙肝的篩查力度以及重視程度是非常重要的。

另外，對(duì)于丙肝治療的起點(diǎn)也頗有爭(zhēng)論。對(duì)于HCV RNA陽(yáng)性而ALT正常的感染者是否需要治療這個(gè)問(wèn)題，亞太肝病學(xué)會(huì)2015年會(huì)上專家們做了精彩的討論，最終認(rèn)為ALT正常的丙型肝炎患者應(yīng)該積極治療。雖然有部分國(guó)外的指南對(duì)于這部分患者的治療持保留意見(jiàn)，但我國(guó)推薦意見(jiàn)仍然是任何一個(gè)慢性丙肝患者，沒(méi)有治療禁忌證的，均應(yīng)接受抗病毒治療。這是從丙肝治療目標(biāo)的角度來(lái)考慮的——清除病毒，獲得治愈，改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。清除病毒獲得了治愈同時(shí)也能夠預(yù)防丙肝病毒的傳播。

二、丙肝的治療方法

聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林作為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的丙肝治療標(biāo)準(zhǔn)方案，可以使50%～80%的患者獲得持久的病毒學(xué)應(yīng)答或者痊愈。而對(duì)于不同基因型和不同國(guó)家的人群，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率也有所區(qū)別。基因2/3型的患者SVR比基因1型患者高，亞洲患者的SVR要高于歐美患者。中國(guó)丙肝患者用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林方案治療SVR率高達(dá)80%以上。

隨著直接抗病毒藥物（DAA）的出 現(xiàn) ， 從 2011年 的 telaprevir, boceprevir到最近幾年的simeprevir, sofosbuvir, daclatasvir等陸續(xù)在歐美等國(guó)家上市，其熱度已經(jīng)覆蓋全球。90%以上的SVR確實(shí)讓人興奮，但是價(jià)格昂貴卻讓人發(fā)愁。對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō)，一粒1000美金的價(jià)格可能比較容易接受，因此歐洲肝病研究學(xué)會(huì)以及美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)的指南開(kāi)始推薦DAA藥物的治療方案。而且Gilead公司開(kāi)始在一些國(guó)家實(shí)行DAA銷售的低價(jià)，但是僅僅只是一些國(guó)家，沒(méi)有中國(guó)，沒(méi)有很多發(fā)展中國(guó)家以及第三世界國(guó)家。雖然這些指南中除了全口服DAA的推薦外也考慮了經(jīng)濟(jì)問(wèn)題而提出了聚乙二醇干擾素、利巴韋林和DAA的三聯(lián)方案，但是算算這筆花費(fèi)，也會(huì)讓許多患者望而卻步吧。WHO指南考慮到了這部分人群的需求，推薦了聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的一線治療方案，只是不同基因型的患者用藥周期不同而已。

追求DAA有錯(cuò)嗎？當(dāng)然沒(méi)有，每個(gè)人都希望用最簡(jiǎn)單的方式獲得最長(zhǎng)久的利益。但是DAA是否在您的國(guó)家上市？是否實(shí)現(xiàn)了低價(jià)？如果沒(méi)有，您苦等它的到來(lái)，苦等它的降價(jià)，是有意義的嗎？丙肝的慢性化幾率高，且病情發(fā)展隱匿，若您沒(méi)有嚴(yán)密監(jiān)測(cè)著，極有可能導(dǎo)致病情發(fā)展而您卻全然不知。

三、聚乙二醇干擾素在我國(guó)丙肝治療中的地位

在我國(guó)，DAA還未上市，但國(guó)產(chǎn)首個(gè)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的聚乙二醇干擾素α2b（派格賓）已經(jīng)上市，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)由北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來(lái)教授研究團(tuán)隊(duì)牽頭完成。結(jié)果顯示其治療慢丙肝患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）已經(jīng)高達(dá)80%以上，其中基因2/3型、6型的SVR甚至可以接近90%。如此好的治療效果，丙肝患者們是無(wú)需苦等DAA的。

為何聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林在我國(guó)丙肝治療中的效果如此顯著？感染的HCV基因型和宿主的基因型起了重要作用。中國(guó)患者感染五個(gè)主要的HCV病毒類型，包括：1b，2a，3a，3b和6a。其中基因1型患者約60%，基因2型其次。普遍認(rèn)為基因1型屬于難治性的丙肝類型，其獲得SVR的比率低于其他基因型。但值得高興的是，研究顯示我國(guó)患者大多數(shù)為IL28B（rs12979860位 點(diǎn) ） 基 因CC型。而IL28B基因CC型的患者能夠獲得比CT、TT型更高的SVR。我國(guó)初治基因1型的慢丙肝患者用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的SVR高達(dá)80%。基因2/3的SVR率就更高了。因此我國(guó)的慢性丙型肝炎患者若用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，SVR率將普遍高于80%。

魏來(lái)教授在2014年亞太肝病學(xué)會(huì)做了關(guān)于“亞太地區(qū)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林在丙型肝炎治療方案中的地位”的報(bào)告，指出聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林仍然是大多數(shù)亞洲國(guó)家丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，在DAA還未在我國(guó)上市的情況下，考慮各方面因素，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療仍然是我們首選的最佳治療方案。此方案對(duì)于我國(guó)患者的治療效果比較好，80%以上的基因1型患者以及90%以上的2/3型的患者能獲得SVR。另外，治療費(fèi)用比DAA少的多，讓患者能夠承受，達(dá)到好的費(fèi)效比。希望我國(guó)的丙肝患者都能夠及時(shí)的接受治療，無(wú)需苦等DAA，及早獲得治愈，從而阻斷疾病進(jìn)展為肝硬化和肝癌。