核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎療效的預測因素

文·尹有寬（復旦大學附屬華山醫院感染病科教授）

核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎療效的預測因素

文·尹有寬（復旦大學附屬華山醫院感染病科教授）

慢性乙型肝炎是全球性的公共衛生問題，也是我國的常見病、多發病之一。慢性乙肝治療的關鍵是抗病毒治療，雖然近年來先后有5種核苷（酸）類似物被批準用于慢性乙肝的抗病毒治療，但仍有相當一部分患者血清學應答率不甚理想，不能獲得理想的療效。近年來的研究已經證實患者抗病毒治療的治療前各項指標及治療過程中的多種因素均能影響慢性乙肝的療效。其中影響療效的因素主要歸結以下幾點：

一、治療前的預測因素

1. 治療前ALT水平

ALT升高不但代表肝細胞的炎癥程度，也是機體清除乙肝病毒免疫能力強弱的標志。作為肝損害的外在表現，ALT具有較好的療效預測價值。國內外公認使用核苷（酸）類似物進行抗病毒治療前ALT應大于等于正常值上限兩倍，3～5倍療效更佳，ALT越高越容易發生HBeAg血清學轉換，而肝功能正常的患者接受抗病毒治療時往往療效不佳。但年齡較大者ALT異常、有中度肝組織炎癥、纖維化者和肝硬化者，考慮到安全因素，不管ALT高低，只要能檢測到HBV DNA即應抗病毒治療。以替比夫定為例，治療前ALT水平越高，2年時HBV DNA檢測不到率、HBeAg陰轉率、HBeAg血清學轉換率越高，且抗病毒療效的結果數據證明，治療前ALT＞5×ULN的患者優于治療前ALT在2～5×ULN的患者，而治療前ALT在2～5×ULN的患者，其療效又優于治療前ALT＜2×ULN的患者；此外，ALT越高，2年的耐藥率越低。

2. HBV DNA載量

HBV DNA載量高低是抗病毒治療良好的療效預測指標。多個學者研究顯示治療前的HBV DNA滴度是口服核苷（酸）類似物抗病毒療效的重要獨立預測因素之一，治療前HBV DNA低滴度者（HBV DNA＜107拷貝/毫升）優于HBV DNA高滴度者。以替比夫定為例，患者治療前HBV DNA＜109拷貝/毫升是替比夫定治療2年時病毒學應答良好包括血清HBV DNA檢測不到和HBeAg血清學轉換的強預測因子。同時，治療前HBV DNA＜109拷貝/毫升水平也是替比夫定治療2年耐藥率低的獨立預測因子。

3. HBeAg滴度

HBeAg血清學轉換對于HBeAg陽性慢性乙肝患者的治療具有十分重要的意義，因此國內外有關指南均明確指出：對HBeAg陽性的慢性乙肝患者，持久的HBeAg血清學轉換是一個滿意的治療終點。以替比夫定為例，國內一項替比夫定的研究表明，治療前HBeAg水平可預測抗病毒治療時HBV DNA滴度可否低于檢測下限及HBeAg血清轉換率，HBeAg滴度較低者，24周和52周時HBV DNA低于檢測下限的概率較高，并且更容易發生HBeAg的血清轉換。治療前HBeAg水平可預測替比夫定治療12周、24周和52周時的HBeAg血清學應答情況，且治療前HBeAg定量水平與52周時HBeAg的血清轉換有良好的相關性，治療前HBeAg水平越低，下降幅度越大，52周時HBeAg血清學應答率越高。還有一項替比夫定治療慢性乙肝的研究表明，隨著治療前HBeAg滴度增加，在療程3年時，HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率逐漸下降，而耐藥率明顯上升，尤其是當治療前HBeAg≥ 300S/CO時，對預測替比夫定治療3年后出現耐藥的敏感度性為74.5%，特異性為78%。

4.HBsAg滴度

有學者對于恩替卡韋治療病毒學應答的研究中發現：治療前血清HBsAg水平可以預測恩替卡韋治療慢性患者的病毒學反應，初始HBsAg高水平（＞10000 IU/ml）的患者治療1年和2年的病毒學應答率低。有學者研究發現LAM長期治療慢乙肝，對于HBeAg陽性患者，治療前HBV DNA、治療結束時HBsAg的應答水平是HBsAg消失獨立預測因子；對于HBeAg陰性患者，治療療程和治療結束時HBsAg的應答水平是HBsAg消失獨立預測因子；對于HBeAg陽性患者，高齡是唯一預測肝炎復發因素，對于HBeAg陰性患者，高齡、女性、治療結束時HBsAg的應答水平高是肝炎復發獨立預測因子；對于HBeAg陽性患者，治療結束時HBsAg＜300 IU/ml者累積 HBsAg轉陰率高，而對于HBeAg陰性患者，治療結束時HBsAg＜120 IU/ml者累積HBsAg轉陰率高，總體來講，治療結束時HBsAg ＜200 IU/ml者肝炎復發率低。

有學者研究發現，ADV長期治療中國慢乙肝患者，大部分最后獲得HBsAg轉的陰患者，在第1年HBsAg下降的幅度明顯高于未轉陰者（-1.67vs-0.06，P=0.005）。另一些學者發現，TDF長期治療HBeAg陽性慢乙肝患者HBsAg轉陰者，TDF治療24周時HBsAg下降≥1 log10 IU/ml是HBsAg轉陰的預測因子（陰性預測值97.2%，陽性預測性44.8%）。

5. HBcAb滴度

以替比夫定的一項研究為例，231例接受聚乙二醇干擾素治療和560例接受替比夫定治療的患者中，治療前HBcAb≥4.4log10且HBV DNA＜9log10的患者2年可獲得較高的HBeAg血清學轉換，說明治療前HBcAb是HBeAg遠期血清學轉換重要預測因素。

除了以上因素外，非垂直傳播感染、人種（白種人）、基因型（A或D型）、年齡(＜30歲)、身體質量指數（BMI＜22.5kg/m2)、非肝硬化、依從性等也是療效較好的預測因素。

二、 治療中的預測因素

1.HBV DNA滴度

在抗病毒治療過程中，通過監測HBV DNA，有助于評估療效并及時調整治療方案以獲得更好的治療效果，提高抗病毒療效并改善長期預后。許多研究表明，早期HBV DNA轉陰，可以有效預測HBeAg血清學轉換。24周HBV DNA＜300拷貝/毫升，甚至更早期HBV DNA快速下降的患者，可獲得較高的HBeAg血清轉轉換。一般而言，應在治療24周后根據患者HBV DNA的水平來判斷患者是否是初始治療失敗，將患者分為完全病毒學應答(HBV DNA低于檢測下限)、部分病毒學應答(HBV DNA 300～1000拷貝/ml)和無應答(HBV DNA≥1000拷貝/ml)。完全病毒學應答的患者繼續原藥治療；對部分病毒學應答的患者，如果采用的是低基因屏障的藥物(如拉米夫定、替比夫定)，就應加用另一種無交叉耐藥的藥物聯合治療；如果采用的是高基因屏障的藥物(如恩替卡韋、替諾福韋酯)或是采用非強效或抗病毒作用起效較慢的藥物（如阿德福韋酯），繼續同種藥物治療至48周，但應每3個月復查1次HBV DNA，如果48周取得了完全病毒應答則繼續該藥物治療，否則應加用另一種沒有交叉耐藥的藥物。對無應答的患者應加用另一種強效的藥物聯合治療，并應該每3個月復查1次HBV DNA。

2.ALT水平

ALT不但是肝臟炎癥反應，也是人體清除乙肝病毒免疫清除能力的標志，如肝臟儲備功能較好者，ALT保持在3～5倍以上療效較佳，ALT越高，HBV DNA越容易轉陰，越容易發生HBeAg血清學轉換，不提倡給予降酶藥，如上升幅度太快，到達5倍以上，可進行干擾適當使用降酶藥。

3.HBeAg滴度

HBeAg定量檢測是預測抗病毒療效的潛在有效的指標，在抗病毒治療中定量檢測HBeAg水平的變化，就有可能間接觀察機體免疫狀態的變化和對抗病毒治療的應答情況。還有一些研究表明動態監測HBeAg定量可以預測抗病毒治療效果。有研究發現恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的結果顯示，治療12周HBeAg滴度下降幅度≥90%者，多數患者能獲得完全病毒學應答。慢乙肝治療過程中HBeAg的下降幅度對預測HBeAg陰轉或血清轉換也有重大價值，我國也有研究顯示，替比夫定治療前12周血清HBeAg滴度下降幅度＞90%者，在治療3年后HBeAg轉陰率和HBeAg血清轉換率均高于HBeAg下降幅度≤90%者，且耐藥率也較低。24周時下降幅度＞75%，則48周時HBeAg的血清轉換可達94.1%(P=0.027)。 提 示 24周 時HBeAg下降幅度是HBeAg血清轉換一個很好的預測因子，另有研究顯示替比夫定治療24周時HBeAg水平＜2.1 S/CO的患者更有可能在104周時實現HBeAg血清學轉換。還有一項替比夫定治療慢性乙肝的研究顯示：治療過程有3個因素與抗病毒療效強弱相關，按其作用強弱依次為 ：24周 時HBeAg下降＞2 log PEIU/ml，12周時HBeAg下降＞1 log PEIU/ml，及基線HBeAg滴度。其中，最重要的就是24周時HBeAg下降＞2 log PEIU/ml，凡是符合這一條件的，HBeAg陽性患者在第52周時的HbeAg血清轉換率為95.0%，而HBeAg陰性的患者轉換率則為94.4%。

總之，慢性乙肝需要長期治療，在抗病毒治療過程中建立早期預測療效的指標，是臨床亟待解決的問題，也是醫生和患者共同關注的問題。慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中監測早期病毒學應答，有助于實現個體化治療方案，從而提高抗病毒療效并改善長期預后。