于樂(lè)成：理性看待藥物和草藥引起的肝損傷

本刊記者：陳詞

于樂(lè)成：理性看待藥物和草藥引起的肝損傷

本刊記者：陳詞

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于樂(lè)成：醫(yī)學(xué)博士、博士后、主任醫(yī)師、教授，解放軍八一醫(yī)院全軍肝病中心副主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組副組長(zhǎng)，全軍感染病專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)副主任委員，中國(guó)研究型醫(yī)院感染病學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)肝臟病學(xué)雜志聯(lián)盟常務(wù)委員，《肝臟》雜志編委，《臨床肝膽病雜志》特約審稿專家，《醫(yī)學(xué)參考報(bào)肝臟學(xué)頻道》編委。曾任中國(guó)援助贊比亞共和國(guó)第15批軍醫(yī)專家組組長(zhǎng)、中國(guó)援助坦桑尼亞聯(lián)合共和國(guó)第9批軍醫(yī)專家組組長(zhǎng)。先后承擔(dān)或參與中國(guó)博士后科學(xué)基金一等資助項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目、國(guó)家“十二五”重大科技專項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)藥衛(wèi)生項(xiàng)目等諸多課題的研究，發(fā)表各類專業(yè)論文110余篇，以主譯、副主編及編委等身份參與編寫專著近20部。

記者：很多人對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)有很多誤區(qū)，您能跟我們介紹一下這方面的內(nèi)容嗎？

于樂(lè)成教授：公眾對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)存在不少誤區(qū)，概括起來(lái)主要表現(xiàn)為以下四個(gè)典型方面：

1、第一種誤區(qū)認(rèn)為藥物既然是用來(lái)治病的，那么就不會(huì)導(dǎo)致肝損傷。這種觀點(diǎn)錯(cuò)誤在于把藥物治療疾病的作用和藥物可能導(dǎo)致肝損傷混為一談。其實(shí)，這是兩個(gè)完全不同的概念。藥物是一把雙刃劍，它在治療某種疾病的同時(shí)，可能也會(huì)或多或少對(duì)身體的某些器官造成損傷。藥物性損傷涉及到很多器官，比如肝臟、心臟、腎臟、血管系統(tǒng)、大腦及聽力等，其中藥物性肝損傷是最為常見的藥物不良反應(yīng)。

2、第二種誤區(qū)認(rèn)為只要藥品說(shuō)明書上提及所用的藥物可能會(huì)導(dǎo)致藥物性肝損傷，這種藥物就一定會(huì)對(duì)自己產(chǎn)生肝損傷，因而拒絕用藥。該認(rèn)識(shí)的錯(cuò)誤在于以為這種藥物對(duì)所有人都會(huì)導(dǎo)致肝損傷，而不論體質(zhì)、體重、年齡、性別、劑量和療程的差異。這也是一種極端認(rèn)識(shí)，應(yīng)予避免。

3、第三種誤區(qū)認(rèn)為只要藥物說(shuō)明書上沒(méi)有標(biāo)注存在肝毒性，這個(gè)藥物就一定是安全的，不會(huì)導(dǎo)致肝損傷。實(shí)際上，許多藥物的說(shuō)明書往往主要是根據(jù)藥物研制過(guò)程中和藥物上市前的臨床試驗(yàn)階段所獲得的數(shù)據(jù)而制定的，而臨床試驗(yàn)所涉及的病例數(shù)量往往比較少，通常是數(shù)百例至數(shù)千例患者，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能反映其在龐大實(shí)際人群中的肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。所以，各國(guó)各地區(qū)都注重藥物上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，建立了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)。許多藥物的肝損傷等不良反應(yīng)，都是在上市后擴(kuò)大應(yīng)用人群而發(fā)現(xiàn)的，并成為給予黑框警示或退市的主要原因。因此，對(duì)于藥品說(shuō)明書中未標(biāo)注肝毒性的藥物，不能想當(dāng)然地認(rèn)為其一定沒(méi)有肝毒性，而應(yīng)在網(wǎng)絡(luò)上檢索一下有無(wú)關(guān)于這種藥物肝毒性的病例報(bào)告。即使在網(wǎng)絡(luò)上也沒(méi)有檢索到相關(guān)肝毒性報(bào)道，如果自己在藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)乏力、食欲減退、眼黃等異常反應(yīng)，也應(yīng)及時(shí)檢查肝功能。

4、第四種誤區(qū)認(rèn)為中草藥來(lái)源于天然植物，因而無(wú)毒。這又是一種想當(dāng)然的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。實(shí)際上，很多人都知道，自然界中很多植物是有毒的，比如毒蘑菇等。即使有些植物由于具有某些藥用價(jià)值而被采制為中草藥或保健品，但這些中草藥或保健品的毒性也是應(yīng)當(dāng)給予充分警惕的，最典型的就是何首烏（主要引起肝細(xì)胞損傷）和土三七（可引起肝竇血管內(nèi)皮等的損傷，導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征）等。因此，公眾必須消除中草藥天然無(wú)毒的錯(cuò)誤觀念。

記者：請(qǐng)問(wèn)對(duì)于同一種藥物，為什么有的人會(huì)產(chǎn)生肝毒性，而另一些人則不會(huì)產(chǎn)生肝毒性？

于樂(lè)成教授：不同的患者對(duì)同一種藥物肝毒性的敏感性是不一樣的，也就是說(shuō)，有的患者會(huì)發(fā)生肝損傷，有的患者則不會(huì)發(fā)生。從臨床觀察和相關(guān)研究報(bào)道來(lái)看，患者對(duì)藥物的肝毒性存在三種情況，即“耐受”、“適應(yīng)”和“敏感”。“耐受”就是說(shuō)該藥本身對(duì)肝臟雖然有潛在損害，但是患者肝臟對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物的處理能力非常強(qiáng)，服用后對(duì)肝臟不會(huì)產(chǎn)生明顯的損傷。“適應(yīng)”就是在服用藥物后，可產(chǎn)生輕微損害，比如轉(zhuǎn)氨酶會(huì)稍有升高，但不會(huì)處于一直升高的水平，而是在服用一定的療程后，肝功能自行恢復(fù)正常，而不需要任何針對(duì)肝毒性的保肝治療，因而也不需要停用相關(guān)藥物。“敏感”就是指使用藥物一段時(shí)間后，出現(xiàn)肝臟受損的相關(guān)癥狀、體征和/或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，比如食欲下降、皮膚發(fā)黃、轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高、凝血功能下降等。如果不停藥，肝功能就繼續(xù)惡化；甚至即使停藥，肝功能仍繼續(xù)惡化。所以我們應(yīng)當(dāng)客觀理性地去認(rèn)識(shí)藥物性肝損傷。

藥物性肝損傷的這種個(gè)體差異，與以下幾個(gè)方面有關(guān)。第一，宿主因素，包括年齡、性別等非遺傳因素和藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因多態(tài)性等遺傳因素的影響。第二，藥物本身的因素，包括劑量、療程、抗原性，作為半抗原與人體蛋白質(zhì)形成抗原的能力等。第三，環(huán)境因素，例如喝酒、抽煙的人，發(fā)生藥物性肝損傷的幾率比其他人高。

記者：有認(rèn)為目前許多文獻(xiàn)和相關(guān)指南對(duì)中草藥肝損傷的發(fā)病情況估計(jì)過(guò)于嚴(yán)重，您是怎么看待這個(gè)問(wèn)題的？

于樂(lè)成教授：中草藥可以引起藥物性肝損傷，這一點(diǎn)已經(jīng)越來(lái)越引起醫(yī)療界和衛(wèi)生主管部門的重視，但目前公眾對(duì)這個(gè)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)非常不足。我們講的草藥引起藥物性肝損傷的發(fā)病率高，是指整個(gè)草藥的發(fā)病率概況。很多老百姓喜歡應(yīng)用民間草本植物偏方或保健品，而這些偏方或保健品并非根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論體系指導(dǎo)形成的藥方，因而不是標(biāo)準(zhǔn)意義上的“中草藥（Traditional Chinese Herbs）”，只是大眾意義上的“草藥（Herbs）”。從大眾意義上的草藥來(lái)講，作為一個(gè)整體，其發(fā)病率還是相當(dāng)高的，占到我國(guó)住院治療藥物性肝病患者的20%左右或更高。因此，有必要加強(qiáng)對(duì)草藥（包括中草藥）肝毒性的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)，以及診斷、治療和預(yù)防研究等。