肺纖維化與糖尿病的關系探討

秦燕勤鄭萬春陳玉龍（河南中醫學院基礎醫學院研究生04級，鄭州450046；河南中醫學院中醫內科學重點實驗室，鄭州450046；3河南中醫學院分子生物學實驗中心，鄭州450046）

肺纖維化與糖尿病的關系探討

秦燕勤1鄭萬春2陳玉龍3*
（1河南中醫學院基礎醫學院研究生2014級，鄭州450046；2河南中醫學院中醫內科學重點實驗室，鄭州450046；3河南中醫學院分子生物學實驗中心，鄭州450046）

糖尿病是以持續性高血糖為主要特征的全身代謝性疾病，并發癥常累及血管、腎臟、視網膜、神經系統等多個器官系統。肺纖維化是一種以肺間質纖維化并伴蜂窩狀改變為特征的慢性進展性疾病。隨著研究的深入，糖尿病相關的肺損傷得到證實，肺也是糖尿病并發癥的靶器官之一，其主要表現在肺間質纖維化。本文對肺纖維化與糖尿病發病關系進行探討。

肺纖維化；糖尿?。环勿?；消渴

肺間質纖維化是由多種因素引起的以肺組織纖維化為主要病理表現的慢性進展性疾病，發病率高，死亡率高，給患者造成的經濟負擔重。肺纖維化至今尚無明確的病因，是多種疾病的共同表現和并發癥。糖尿病患者后期多有心血管、腎臟、視網膜、神經系統等慢性并發癥。近年來，許多研究發現，糖尿病患者的肺部也呈現出與心肌、腎臟等相類似的組織纖維樣變化，這說明肺纖維化是糖尿病的并發癥之一，也可能是肺纖維化發生的危險因素之一。筆者從以下幾個方面探討兩者發生發展的關系。

1糖尿病肺纖維化的流行病學調查

“糖尿病是特發性肺纖維化的危險因素之一”，首先由美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）和拉丁美洲胸科協會（ALAT）于2011年聯合制定的“特發性肺纖維化診治指南”提出。陳湘平等［1］分析了544例高齡老年患者肺間質纖維化和糖尿病的關系，發現糖尿病患者中合并IPF的高于非糖尿病患者，IPF患者中合并糖尿病者也比肺影像學正常者高。楊艷榮等［2］發現特發性肺間質纖維化合并糖尿病的患者在臨床顯著增加。這說明在發病上，兩者可相互影響。Hu Y等［3］提出1型糖尿病是肺纖維化發生的獨立危險因素。糖尿病患者多有肺功能異常，主要表現在肺通氣功能受損、肺彌散功能障礙、支氣管肌張力及呼吸肌功能異常等［4］。Kwon CH等［5］發現對韓國人而言，2型糖尿病發病與肺功能的降低相關。有研究表明［6］2型糖尿病患者肺通氣功能障礙的表現隨著病程的延長而嚴重。肺纖維化臨床特點就是肺通氣功能障礙以及彌散功能降低，多個臨床與實驗研究［7-10］結果證實糖尿病相關的肺部病變及臨床表現與肺纖維化的表現相吻合。這與高糖引起肺血管內皮細胞結構改變有很大的關系。

2糖尿病與肺纖維化的病理變化相關性

糖尿病累及肺時，肺微血管管壁硬化，管腔阻塞，肺泡毛細血管內皮細胞基膜及肺泡壁增厚，結締組織蛋白合成增多，以致膠原纖維及彈性纖維增多增粗，伴有膠原沉積，細胞外基質增加和灶性單核細胞浸潤［11］。機體在高糖狀態下，由于膠原蛋白的非酶糖基化作用，膠原蛋白降解減弱，4型膠原的積聚使其彈性減弱，從而導致肺的彈性和順應性下降［12］。張廷威［13］發現糖尿病大鼠肺組織高級糖基化終產物比正常組高，考慮高糖毒性增強了非糖基化作用，導致肺部超微結構改變。黃敬［14］于鏡下觀察2型糖尿病大鼠模型肺組織，可見肺組織形態改變，并有膠原沉積，說明肺臟是糖尿病的靶器官，并表現為纖維化?？偟膩碚f，肺纖維化病理變化主要表現在微血管的改變和膠原蛋白積聚，這與糖尿病的高糖水平引發的變化，及其導致的微血管病變密不可分。

3糖尿病與肺纖維化炎癥反應的相關性

3.1炎癥因子方面肺泡上皮和上皮下基底膜被致病因素破壞，啟動成纖維細胞的募集、分化和增生，致使膠原和細胞外基質過度生成，最終導致肺泡-毛細血管屏障基底膜喪失其完整性。損傷的肺泡上皮和炎性浸潤的白細胞通過自分泌和旁分泌的形式，分泌腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β）、白細胞介素-8（IL-8）等因子。在相關的細胞因子網絡中，TGF-β是被公認的介導肺纖維化形成和發生、發展聯系最緊密的因子。其中，TGF-β1是最重要，最具代表性的因子，能刺激成纖維細胞分裂增殖，促使其活化為肌成纖維細胞，促進膠原沉積，減少其降解。肺纖維化患者和肺纖維化模型的動物，TGF-β1水平都明顯高于正常。大多糖尿病患者TGF-β1水平也高于正常，用胰島素治療后，其水平有所下降，考慮TGF-β1的產生與高糖刺激有關。另外，穆維新等發現［15］糖尿病大鼠肺組織基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）、基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-9），及其抑制因子-1表達也有所增加。高糖狀態會促進細胞因子產生，這些細胞因子的持續過度產生加速肺纖維化及糖尿病并發癥的發展，如此形成惡性循環。

3.2氧化與抗氧化失衡正常機體氧化與抗氧化保持平衡，病理狀態下，該平衡被打破。氧化應激是其重要環節，氧化劑的過渡產生或調解氧化能力降低都會使該平衡失調，從而引起組織損傷。氧化應激被認為是引起糖尿病并發癥的主要環節，肺部并發癥也不例外［16］。這與氧化應激產生的超氧離子使糖基化作用加強有關。Gradinaru D等［17］以老年2型糖尿病患者為研究對象，結果顯示糖代謝與氧化應激有關。此外，氧化損傷可激活轉錄因子核因子-κB（NF-κB）［18］，NF-κB普遍存在于細胞漿中，通過被多種刺激物激活后轉移至細胞核，發揮轉錄調控作用，如對炎性細胞因子、趨化因子和粘附分子基因表達的調控。Eren G等［19］發現NF-κB抑制劑處理的糖尿病大鼠肺臟肺泡基底膜增厚和炎性細胞浸潤均減輕，說明其對肺臟有保護作用。

4中醫學對“肺痿”和“消渴”的認識

肺纖維化歸屬于“肺痿”范疇，久病損肺，誤治傷津，以致肺臟虛損，津氣嚴重耗傷，久則肺葉枯萎。糖尿病歸屬于“消渴”范疇，稟賦不足，飲食失節等導致陰津虧損，燥熱偏勝，陰虛為本，燥熱為標。陰津虧虛為兩者病機相同之處，理論上兩者可相互影響。消渴津液耗傷，或燥熱壅于上焦，消灼肺津，肺燥陰竭，肺失濡養，日漸枯萎?！督饏T要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈癥并治》說：“肺痿之病……或從汗出，或從嘔吐，或從消渴，小便利數。［20］”然肺為水之上源，敷布津液，肺痿日久，肺燥津傷，津液失于敷布而直趨下行，則脾胃不得濡養，腎精不得滋助，以致津液損耗加劇，消渴之癥狀亦加重。正如《醫學綱目·消癉門》說：“蓋肺藏氣，肺無病則氣能管攝津液之精微，而津液之精微者收養筋骨血脈，余者為溲。肺病則津液無氣管攝，而精微者亦隨溲下，故飲一溲二。［21］”

消渴之病機總歸陰虛燥熱，故清熱潤燥、養陰生津為其治療大法，養陰生津方面，選藥多以天花粉、葛根、麥冬、生地黃等滋陰藥為宜。根據消渴病位及癥狀，明·戴思恭《證治要訣》明確提出上、中、下之分類?！夺t學心悟·三消》說：“治上消者，宜潤其肺，兼清其胃。［22］”肺痿病機復雜，但總緣肺臟虛損，陰津虧損，故治當補肺生津，兼調理脾胃，“補肺”多為補益肺氣，滋養肺陰，用藥多以麥冬、甘草等益氣生津。因此，論治則，兩者均需養肺陰而生津。

目前，糖尿病和肺纖維化發病率都呈逐年升高的趨勢，給患者造成的負擔重。在治療方面，1型和2型糖尿病主要以胰島素注射為主，特別是1型患者，很多需終身用藥。肺纖維化的治療，從其診療循證指南看，至今尚無證實有特效藥物，只是根據需要應用的患者數量分為強、弱不推薦和強、弱推薦四級［23-24］。現在臨床治療，除長期吸氧外，以糖皮質激素和免疫抑制藥物為主，但效果，特別是預后并不理想［25］，而糖皮質激素的大量使用會造成糖代謝紊亂，影響血糖，甚或誘發或加重糖尿病的發生發展。近年來，中醫藥由于副作用低，療效明顯，在兩者的治療中起到了很重要的作用［26］。中藥復方有效成分復雜，多從多個層面作用多個靶點，其作用機制尚不明確。治療糖尿病的中藥是否也具有抗纖維化的作用，抗纖維化的中藥可否有助于控制血糖仍需探索。

肺是糖尿病并發癥所累及的器官之一，很多患者同時受兩種病痛折磨，機體持續高糖狀態可加重肺纖維化的發生發展，肺纖維化治療的副作用又會影響糖尿病的發生發展，這給臨床治療方案的確定和實驗研究提供了思路。目前，國內外研究涉及糖尿病肺纖維化發生機制者有限，兩者之間發病相互影響的機制尚不明確，需深入研究。如通過觀察間質轉化的肺上皮細胞糖代謝變化、胰島素受體的變化及糖基化蛋白含量變化探討纖維化對糖尿病的影響機制；用含藥血清作用于糖尿病模型動物血清作用的肺成纖維細胞或肺成纖維細胞和胰島β細胞共培養模型，通過觀察胰島β細胞凋亡和成纖維細胞的增殖，檢測炎癥因子及氧化應激相關的通路，觀察其發病機制及中醫藥作用機制，可以為臨床有效治療方法的制定及新藥的研發提供思路。

［1］陳湘平，劉欽華，陳蒼松，等.544例高齡老年患者肺間質纖維化與糖尿病的關系分析［J］.中國醫藥指南，2012，10（34）：151-152.

［2］楊艷榮，胡瑞華，趙麗華.24例特發性肺纖維化合并糖尿病病人診治體會［J］.醫學信息，2009，22（10）：2144-2145.

［3］Hu Y，Ma Z，Guo Z，et al.Type 1 diabetes mellitus is an independent risk factor for pulmonary fibrosis［J］.Cell Biochem Biophys，2014，70（2）：1385-1391.

［4］張潔，郭立新.糖尿病與肺部疾病［J］.中國糖尿病雜志，2015，23（2）：185-188.

［5］Kwon CH，Rhee EJ，SongJU，et al.Reduced lung function is independently associated with increased risk oftype 2 diabetes in Korean men［J］.Cardiovasc Diabetol，2012，11（1）：38-45.

［6］王德惠，王海英，杜瑞斌，等.2型糖尿病患者肺通氣功能變化及中藥干預研究［J］.疑難病雜志，2007，6（6）：324-326.

［7］Kitahere Y，Hettori N，Yokoyama A，et al.The influence of lung function on exercise capacity in patients with type 2 diabetes［J］.Hiroshima J Med Sci，2010，59（1）：7-13.

［8］Lavie M，Fisher D，Vilozni D，et al.Glucose intolerance in cystic fibrosis as a determinant of pulmonary function and clinical status［J］.Diabetes Res Clin Pract，2015，110（3）：276-284.

［9］甄月巧，楊篷，楊震，等.2型糖尿病患者肺功能變化及相關風險因素分析［J］.中國糖尿病雜志，2013，21（1）：36-38.

［10］吳文佳.2型糖尿病患者的肺功能變化與影響因素研究［D］.蘇州：蘇州大學，2013.

［11］鄧偉吾.糖尿病的肺功能損害和肺部并發癥［J］.臨床肺科雜志，2010，15 （7）：3-905.

［12］Hancox RJ，Poulton R，Greene JM，et al.Systemic inflammation and lung function in youngadults［J］.Thorax，2007，62（12）：1064-1068.

［13］張廷威.糖尿病肺組織超微結構病理改變及AGEs、SP-A的免疫組織化學檢測和分析［D］.天津：天津醫科大學，2007.

［14］黃敬.羅格列酮對糖尿病大鼠肺纖維化的作用及對血紅素加氧酶-1的影響［D］.石家莊，河北醫科大學，2011.

［15］穆維新，沈亞欣，崔士杰，等.2型糖尿病大鼠肺組織機制蛋白酶-2、9及其抑制因子-1的表達變化［J］.河北醫藥，2015，32（9）：1034-1037.

［16］楊俊玲，趙鳳蓮，薛倩菲，等.糖尿病肺纖維化的研究進展［J］.吉林大學學報（醫學版），2011，37（2）：389-392.

［17］Gradinaru D，Margina D，Llie M，et al.Correlation between erythropoietin serum levels and erythrocyte susceptibility to lipid peroxidation in elderly with type 2 diabetes［J］.Acta Physiol Hung，2015，102（4）：400-408.

［18］Li KC，Ho YL，Chen CY，et al.Lobeline Improves Acute Lung Injury via Nuclear Factor-κB-SignalingPathwayand Oxidative Stress［J］.Respir Physiol Neurobiol，2015，Dec，15 pii：S1569-9048（15）30093-8.

［19］Eren G，Cukurova Z，Hergunsel O，et al.Protective effect of the nuclear factor kappa Binhibitor pyrrolidine dithiocarbamate in lunginjuryin rats with streptozotocin-induced diabetes［J］.Respiration，2010，79（5）：402-410.

［20］楊鵬舉，侯仙明，楊延巍.金匱要略［M］.北京：學苑出版社，2007：39-44.

［21］周仲瑛.中醫內科學［M］.2版.北京：中國中醫藥出版社，2007：119-125.

［22］田代華.醫學心悟［M］.北京：人民衛生出版社，2008：170-171.

［23］張德平.對特發性肺纖維化診治國際循證指南的理解與思考［J］.中華肺部疾病雜志（電子版），2012，5（2）：100-104.

［24］Raghu G，Rochwerg B，Zhang Y，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline：treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.An update ofthe 2011 clinical practice guideline［J］.AmJ Respir Crit Care Med，2015，192（2）：e3-e19.

［25］魏燕華，劉桂桃.肺纖維化的治療進展［J］.臨床肺科雜志，2014，19（2）：336-339.

［26］練毅剛.肺間質纖維化的中醫復方用藥規律的數據挖掘［D］.北京：北京中醫藥大學，2013.

Discussion of the Relationship between Pulmonary Fibrosis and Diabetes Mellitus

QIN Yanqin1，ZHENG Wanchun2，CHEN Yulong3
（1.Grade 2014 Graduate，School of Basic Medical Sciences，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；2.Key Laboratory of Internal Medicine of Traditional Chinese Medicine，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China；3.Molecular Biological Experiment Center，Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China）

Diabetes mellitus is a systemic metabolic disease characterized by persistent hyperglycemia，and its complications often involve multiple organ systems，such as blood vessels，kidney，retina，nervous system and so on.Pulmonary fibrosis is a chronic progressive disease characterized by pulmonary interstitial fibrosis with honeycombing.With the further research，the lung injury related diabetes has been confirmed，and the lung is also one of the target organs of diabetic complications.This paper discussed the relationship between pulmonary fibrosis and diabetes.

pulmonary fibrosis；diabetes mellitus；lung atrophy；consumptive thirst

doi：10.3969/j.issn.1672-2779.2016.14.0681672-2779（2016）-14-0150-03

cyl72621@163.com

（本文編輯：張文娟本文校對：楊聯河2016-02-25）