糖尿病與骨質疏松癥

吳敏合肥市二院和平路社區衛生服務中心，安徽合肥　230011

糖尿病與骨質疏松癥

吳敏
合肥市二院和平路社區衛生服務中心，安徽合肥230011

近年來，隨著生活水平的提高，人們飲食結構的變化，越來越多的人成為糖尿病患者，由糖尿病引發的骨質疏松癥亦越來越常見。糖尿病引起的骨質疏松癥主要是由于胰島素的絕對或相對不足，人體3大營養物質糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂，鈣、磷、鎂等微量元素代謝障礙，導致骨組織、骨量減少，甚至出現骨折。筆者從糖尿病引發骨質疏松癥的病理依據及臨床依據入手，闡述其如何通過影響相關細胞因子而引起骨質疏松癥的發生，并從防治方面提出相關建議。

糖尿病；骨質疏松癥；機制；防治

骨質疏松癥是一個經由診斷骨量低、骨脆性增加、骨質量下降，因而導致骨折風險增加的疾病。在美國這是最普遍的骨代謝疾病。根據世界衛生組織報告，停經后的白人婦女有34%～50%被診斷為骨質缺乏，這些人群容易因低骨量而有較高的骨折風險，這也使得骨質疏松癥的醫療支出大幅增加。多年來研究分析顯示，糖尿病是骨質疏松癥及骨折的重要風險因子，糖尿病患者約1/2～2/3出現骨密度減低，約1/3病患診斷為骨質疏松癥，目前美國糖尿病患者約有2 100萬人，每年約有300萬～400萬病人發生骨折。

1糖尿病患者發生骨松性骨折的機理

針對糖尿病患者的骨松性骨折發生機率較高的情況，許多學者提出各種可能的原因。1型糖尿病患者因為胰島素缺乏所以骨密度顯著低于非糖尿病患，髖骨骨折機率可以高達6～8倍。2型糖尿病患者之骨密度并未低于非糖尿病患，甚至高于非糖尿病患，然而髖骨骨折發生率仍顯著較高。研究顯示曾經發生骨折的糖尿病患者之骨密度并未較低但是以跟骨超音波測量時發現其骨硬度卻遠低于沒有骨折的糖尿病患者，進一步分析發現糖尿病人的骨強度較低。深度糖化末端產物（advanced glycation end products，AGEs）是糖尿病患者的主要代謝產物之一，與導致血管病變與腎病變等有關。AGEs會蓄積在骨骼的膠原蛋白中破壞骨膠原蛋白的連結，引發骨吸收，因此會使骨強度降低。AGEs也會影響糖尿病患者血管的通透性，造成周邊微血管病變使骨骼血流量減少，影響骨生成與骨質量導致易脆性增加。糖尿病患者也容易有各類并發癥，如周邊神經病變，腎病變，容易有跌倒的傾向等等，因此，糖尿病患者骨松性骨折機率較高。

根據挪威的一項研究發現，1型女性糖尿病患的骨折率，遠比非糖尿病女性患者顯著增加，并且骨折風險與患糖尿病的時間具有相關性，即1型糖尿病患病時間越久機率越高，尤其在患病5年以上，若再加上低骨質密度因素，則更加明顯。在美國愛荷華州婦女健康的研究中也顯示，1型糖尿病女性較非糖尿病女性增加了12.25倍的骨折率。

1型糖尿病病人容易造成骨質流失的原因目前并不確定，但在動物和細胞模型的硏究中發現，胰島素生長因子（IGF-1）及其他細胞因子，可以影響糖尿病患者的骨質代謝。另外當血糖控制不良，造成糖尿病視網膜病變，及形成白內障、糖尿病神經病變，這些并發癥造成了視力障礙及平衡和步態的失調，也因此增加跌倒的危險因素，導致骨折的機率提高。由于1型糖尿病發病年齡往往是骨量增加累積的時候，也難怪低骨量可視為1型糖尿病的一個可能并發癥。

至于2型糖尿病人由于常見肥胖，因為可以增加或者維持正常骨密度，所以常被誤認為可提供骨頭保護，但這一想法并沒有大型臨床試驗的結果驗證。2型糖尿病患者的骨松和骨折風險還是比一般人較高，主要因為周邊神經病變，加上低血糖、夜間如廁，以及視覺障礙，而且許多2型糖尿病患者常是體重超重和久坐的生活型態，導致協調和平衡的機能不佳，造成即使有較高骨密的防骨折機制，但仍會比較容易跌倒。因此，盡管患者體型較大和較高的骨量，依舊可能有較高的骨折發生率。

［作者簡介］吳敏（1971.2-），男，安徽歙縣人，本科，醫師，主要從事骨外科臨床工作。

同時，糖尿病微血管病變會造成骨質量的變化，以及使膠原蛋白脆弱導致易發生骨折。骨質疏松性骨折的研究證實，2型糖尿病女性比非糖尿病婦女有較高的髖關節、肱骨和腳骨折率；當糖尿病患者血糖控制不佳時，遠比那些嚴格控制血糖的病人有較高的骨質流失率。

2糖尿病治療藥物對骨骼的影響

對于糖尿病患者使用的糖尿病藥物是否會對骨松癥有所影響越來越受到臨床的重視。然而至今相關的證據仍非常有限，許多的糖尿病藥物研究也非以骨松癥為主要結果，因此所呈現的結果多為次要性的分析，其實仍未能有定論。不過，這些片段的資料所呈現的現象仍值得臨床醫師注意。針對目前已經上市的七大類藥物，從近期的綜合分析研究，以及2010年ADA指引與2013加拿大指引的資料匯整如下：（1）Insulin：人體內所分泌的胰島素在正常生理作用下是促進骨生成的激素。然而長期使用胰島患，卻可能會增加骨折的風險性。（2）Sulfonylurea：雖然此類藥物的作用機制是刺激胰島素分泌。然而資料顯示使用SU藥物者并不會顯著增加骨折風險，甚至可能降低骨折風險。可能是經由刺激IGF-I而促進成骨細胞的活性。（3）Glinide：此類的藥物與SU的作用機制類似，同作用在SU受體上，但是在不同的次單位上，且以rapidon-off的模式作用。因此理論上可能與SU對骨折影響的結果相似，然而目前的證據仍不足。（4）Metformin：動物實驗顯示，metformin會促進成骨細胞的分化與礦物化。長期使用metformin的患者有降低骨折風險的現象。（5）Alpha-Glucosidaseinhibitor：此類藥物并未有任何影響骨密度的直接證據。然而有些研究證實持續使用12周acarbose可以降低AGEs以及游離脂肪酸的濃度，被認為或許可以間接減少骨流失。（6）Glitazone（TZD）：此類藥物是引起臨床醫師重視糖尿病藥物對骨折影響的起源。TZD是PPAR-γ促進劑，與脂肪細胞分化具有相關性。骨髓間葉干細胞，當受到不同刺激后可被誘導分化成為造骨細胞、脂肪細胞、肌母細胞或是軟骨母細胞等。PPAR-γ會抑制造骨細胞Runx2/Cbfa1基因的表現，同時促使UAMS-33cell進一步分化成脂肪細胞。顯示PPAR-γ可誘導脂肪細胞分化，卻抑制造骨細胞的分化。在invivo研究指出利用對PPAR-γ具有高度親和力的促進劑處理七周之后發現：骨礦物密度及骨量都有明顯下降。另外，發現造骨細胞數目減少，而脂肪細胞數目有增加的情形。后續的多項研究分析也顯示長期使用TZD，尤其是rosiglitazone，會顯著增加病患骨折的風險。對于使用達一年以上或是老年人都會顯著增加骨折風險。這些骨折部位都不是脊椎或髖骨骨折，而是四肢骨（如指骨、脛骨、肋骨等）部位。加拿大2013的糖尿病照護指引建議，老年人使用TZDs時仍應特別注意可能的骨折問題。（7）GLP-1類似物或Gliptins：此類藥物的機制為強化GLIP-1受體的作用。GLP-1類似物為直接作用到GLIP-1受體；Gliptins則是間接經由抑制DPPIV酵素，以增加血中Incretin（GLP1/GIP）的濃度與半衰期，以強化GLIP-1受體的作用。骨細胞上也有GLIP-1受體，且與促骨生成和抗骨吸收有關，因此可以推測此類機轉藥物對于骨骼應有正面作用。動物實驗顯示，GLP-1受體缺乏的大鼠會出現骨質缺乏的現象，而GLP-1似乎可以促進成骨生成細胞活性。然而人體的研究仍顯不足，不過仍可以推測Gliptin應該不會增加骨折風險，甚至可能可以改善骨骼健康。

3結論

總之，不管是第1型或第2型糖尿病病人，都處于增加骨質疏松的骨折危險中，因此，所有可能影響糖尿病患骨松骨折的因素都應該納入診斷因素，及時加以處理，以降低糖尿病病人骨折的風險。糖尿病患者的確有較高的易脆性骨折，不同糖尿病藥物對于骨折風險的確有不等的影響性。未來在臨床上使用糖尿病藥物時，仍應審慎思考藥物長期使用對于骨折風險的影響性。

［1］牛秀潔，姜崴.骨骼細胞因子與糖尿病性骨質疏松的關系［J］.中華臨床醫師雜志：電子版，2013（3）：1232-1234.

［2］趙春芝，婁方勇.胰島素治療糖尿病骨質疏松癥患者骨密度的研究［J］.中國社區醫師：醫學專業，2011（36）：142-143.

［3］楊宇璇.糖尿病性骨質疏松癥與原發性骨質疏松癥比較分析［J］.甘肅科學學報，2011（2）：111-112.

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10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.12.195

2016-03-18）