新生兒糖尿病臨床研究

王睿大連市兒童醫院新生兒科，大連　116012

新生兒糖尿病臨床研究

王睿
大連市兒童醫院新生兒科，大連116012

新生兒糖尿病（簡稱NDM）是一種異質性的單基因的遺傳病，有很大的幾率被誤診成1型糖尿病。由臨床表現的各異，可以將NDM歸類為兩種，一種是暫時性新生兒糖尿病，英文名為TNDM；另一種為永久性新生兒糖尿病，英文名為PNDM。該文針對新生糖尿病的類型做了闡述，病對其發病機制和識別，治療進展進行了分析研究。

新生兒糖尿病；臨床研究

1新生兒糖尿病的類型及其臨床表現

NDM分為永久型和暫時型，在活產嬰兒中，其發病率大約處于20萬分之一至30萬分之一之間。新生兒糖尿病在臨床上的表現特征比較隱秘，比較難發覺，因而在出生半年內的糖尿病患者都需要排查此病。NDM的發病原因在于基因突變而致的胰島β細胞的缺陷，但是在臨床多發現突變基因往往的散發性的新出現的突變。突變基因的種類一般為編碼胰島β細胞ATP-敏感性（KATP）鉀通道Kir6.2和SURl亞單位的KCNJll以及ABCC8基因突變，這些占了絕大部分。當然還存在一小部分基因突變，比如胰島素基因（INS）缺陷。當突變基因確定以前，新生兒糖尿病大多數被診斷為1型糖尿病，一般是通過傳統方法注射胰島素來進行治療，這種方法的治療效果并不怎么理想，而且因為血糖變化比較大，所以比較難以控制。2004年Gloyn等第一次對KATP通道編碼Kir6.2亞單位的KCNJll基因突變和編碼SURl亞單位的ABCC8基因突變型新生兒糖尿病作了報道，他們提出通過格列本脲治療法可以有效控制血糖，這位新生兒糖尿病患者帶來了福音。在其后研究顯示，磺脲類藥物在治療新生兒糖尿病方面起到了較好的效果，而且其副作用微乎其微，但此藥物的劑量變化范圍通常較大。NDM患兒臨床表現通常情況下沒有“三多一少”這些比較典型特征的癥狀，TNDM最早出現于出生之后5 d之內，最晚可能到生后42 d左右發病，一般情況下于21 d之內以內發病。患者高血糖（通常情況下全血血糖超過7 mol/L）能持續14 d以上，一般這種情況需要使用胰島素加以治療，病患者普遍情況下其尿糖呈陽性，尿酮體有很大幾率呈陰性的或為輕微陽性的。NDM中的有相當一部分母親子宮內生長比較緩慢的跡象，而且有一些會有脫水比較嚴重的情況。除此之外，還會出現的癥狀有體瘦，口渴，尿量較多的癥狀，而且經常會出現眼睛比較警覺，臍疝、腹股溝疝，少部分有有巨頜、巨舌等癥狀，通常情況下有較大幾率出現泌尿系統感染癥狀，有的會出現敗血癥。發生酮癥酸中毒（DKA）現象的情況比較少。據統計，50%以上的患者體重比較低，經常發現有高血糖的現象。PNDM在臨床上的癥狀表現特點與TNDM大同小異，單情況更嚴重一些，發生DKA及酮尿的概率較大，脫水的概率非常大，而且在早期階段還會出現糖尿病的血管并發癥。TNDM一般而言在采用胰島素作一定時期治療后，癥狀會緩和一些，但是有一部分患兒會有復發的跡象，復發的時間段可能是青春期，頁有可能是成人期。

2新生兒糖尿病的發病機制

一般情況下，胰島β細胞分泌胰島素是因為葡萄糖產生了一定的刺激作用。患者在進食后，血糖會升高，在非胰島素依賴的葡萄糖轉運體2的作用下到達β細胞內部，葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）在很短的時間內把磷酸化轉化為6-磷酸葡萄糖，在經過種種代謝過程之后，會生成很多ATP。GCK是在調節人體血液的葡萄糖量的過程中起到了非常重要作用的酶，這種作用跟葡萄糖濃度的感覺器有類似效果。GCK基因活性在受到抑制后，mRNA剪切發生異常，會使其失去活性而發生突變，血葡萄糖水平升高后導致糖尿病，成年起病的青年型糖尿病（MODY）2型。如果是GCK基因純合突變這種情況就會出現NDM；如果是激活的突變，那么久可能出現新生兒血糖低的情況。胰島β細胞內ATP除以ADP得到的比值如果增大，久能在一定程度上對ATP敏感性鉀通道或者是KATP通道的活性產生一定的抑制作用。Kir6.2和SUR1組成的KATP通道如果在人體內大范圍的表達，那么就會在一定程度上對β細胞胰島素的分泌、α細胞胰高血糖素的分泌和腸L細胞胰高血糖素樣肽（GLP1）的分泌起到了調節作用。最后，還會參與到下丘腦腹側正中神經元細胞對低血糖的負反饋調節活動中。KATP通道的比較關鍵的門控分子是ATP與ADP，因此可以說ATP與ADP的比值對于通道的活性來講非常的重要，使得KATP通道與細胞代謝相耦聯。當處于靜息狀態時，鉀通道是開放的，β細胞超極化會使得電壓依賴型鈣通道進入關閉狀態。進食后，血糖會升高一部分，β細胞內代謝而成比較多的ATP，ATP/ADP值能營銷KATP通道的閉合裝套，胞內鉀離子濃度如果升高，那么就會使得細胞膜去極化，電壓依賴型鈣通道處于開放狀態，鈣離子發生內流，導致胰島素β細胞釋放。ABCC8和KCNJ11基因的純合突變或雜合突變往往能致使KATP的活性喪失，KATP的通道不能實現開放。進而持續不斷的分泌胰島素，這樣會出現低血糖現象，而KATP通道的高活性突變也能致使NDM。

［作者簡介］王睿（1984.9-），女，黑龍江哈爾濱人，研究生，研究方向：兒科學：住院醫師（初級）。

3新生兒糖尿病的早期識別方法

NDM的病因不僅僅只有一個，在新生兒出生的一周之內發生糖尿病，患者就可以在KATP通道突變和6q24基因印跡異常這兩種情況中進行篩查。由于胰島素的促合成作用比較強，患者在新生兒期往往會現象低體重現象，出現這種情況有很大幾率是6q24基因印跡發生了異常情況，可通過甲基化學來分析進而對其確診。NDM、T1DM和MODY患者可能是陽性糖尿病家族遺傳而致，需要詳細問清楚情況。因為就算是在同一基因突變中，其臨床表型的情況復雜多變，沒有均一性而言。有報道稱，同一家系中基因E227L，KCNJ11突變在臨床上往往表現為TNDM、MODY和妊娠期糖尿病。當患者有家族史，那么其家庭中的人員也需要做基因篩查工作。一旦出現新的突變，但當前沒有臨床或理論證明此突變跟糖尿病由一定關系，可以通過對患者的父親、母親做基因檢查，這樣能對確定這一系列變化是否為致病突變。

4 NDM的治療進展情況

根據歐美國家的一些臨床研究成果表明，因為KCNJll基因和ABCC8基因突變而患NDM的患者，通過磺脲類藥物并口服，可以取代胰島素對其治療，并且效果比較理想，沒有出現很明顯的不良反應。因為這種類型的患者往往有KATP通道關閉故障，且磺脲類降糖藥物能直接作用到SUR，實現KATP通道的關閉功能，進而可讓胰島素釋放功能正常；與此同時，因為SUR在神經組織或骨骼肌細胞中廣泛存在，磺脲類藥物對于一些基因缺陷所致的癥狀也有比較理想的改善，例如癲癇等。所以，可以說，磺脲類降糖藥物比外源性胰島素注射更切合此類患者的需求。當然也出現過一些例外的情況，Tammaro等報道稱，KCNJll基因L164P雜合或純合突變所導致的NDM在磺脲類藥物的作用下也會出現沒有反應的現象，這樣仍然需要通過胰島素治療，體外電生理學研究頁能證實此位點的突變的KATP通道不會受到磺脲類藥物影響。針對由其他分子異常導致的NDM來說，當前階段，最好的也是唯一的選擇還是胰島素。值得提醒的是，雖然TNDM患者在短時間胰島素治療之后血糖可以回到正常狀態。但是因為50%以上的TNDM患者常常于兒童時期或者青春期會發生復發的現象，對于這樣的患者就需要隨機性地進行訪問查看，以免出現復發，以及在復發后進行及時性治療，這樣才能對預后作一定的改善。

在目前階段，關于NDM的臨床研究大部分源于歐美，在亞洲人群中除了日本和韓國有一些病例研究，其他國家的這方面研究少之又少。在我們國家，這種糖尿病比較特殊，一直沒有得到醫學界的足夠重視，在很多NDM患者的治療過程中，他們會被診斷為1型糖尿病，而且都是建議終身使用胰島素進行治療。據Suzuki等報道，由于KCNJll和ABCC8基因突變引起的NDM占到了NDM患者總量的35%。針對此部分人群作正確的基因診斷分析，不但可以讓他們脫離胰島素，還能對血糖進行很好的改善和控制，以及還能改善存在神經系統異常等其他臨床伴隨癥狀，大大提升了患者的生活品質以及臨床預后也會有較好。

4結語

新生兒糖尿病，是一種比較少見的病，對其的研究對2型糖尿病有一定的提示意義。針對NDM患者的基因診斷治療，不但對疾病的分型有一定的幫助，還能依據不同患者的不同致病基因對其作靶向的藥物治療。

［1］郝會民，付東霞，黃婷，衛海燕永久性新生兒糖尿病基因突變與格列苯脲療效分析 ［J］.中國新生兒科雜志2015（3）：56-57.

［2］桑艷梅，楊文利，劉敏，谷奕格列苯脲對4例永久性新生兒糖尿病的療效［J］.實用兒科臨床雜志2011（20）：89.

［3］陳思.新生兒糖尿病的分子診斷 ［J］.中國新生兒科雜志2011，26（2）：91.

R587.1

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1672-4062（2016）06（b）-0113-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.12.113

2016-02-15）