醫(yī)藥專利申請(qǐng)策略探討

譚新民梁 田李朝虎

醫(yī)藥專利申請(qǐng)策略探討

譚新民★梁 田★李朝虎★

部分制藥企業(yè)技術(shù)人員和管理人員認(rèn)為，在仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中，由于藥品活性成分是已經(jīng)公開的，同時(shí)采用的輔料也是制藥領(lǐng)域所常用的，因此很難找到申請(qǐng)專利的發(fā)明點(diǎn)，制藥企業(yè)在如何擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的問題上遇到一定困難，這給實(shí)施專利戰(zhàn)略帶來(lái)較大的阻礙。本文結(jié)合目前中國(guó)絕大部分制藥企業(yè)以生產(chǎn)仿制藥為主的現(xiàn)狀，就制藥企業(yè)在仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中如何找到申請(qǐng)專利的突破點(diǎn)，實(shí)施專利申請(qǐng)策略，供藥企技術(shù)人員和管理人員參考，為制藥企業(yè)實(shí)施專利戰(zhàn)略提供幫助。

醫(yī)藥 專利 申請(qǐng)策略

一、前 言

近年來(lái)，國(guó)家不斷加大對(duì)生物產(chǎn)業(yè)的支持力度，特別是國(guó)務(wù)院出臺(tái)的《“十二五”國(guó)家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，將生物產(chǎn)業(yè)確定為七大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一。作為七大戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)中生物產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的地位也日益凸顯。在醫(yī)藥領(lǐng)域，原研藥的研究開發(fā)需要對(duì)一萬(wàn)種以上化合物經(jīng)過層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才能獲得批準(zhǔn)上市，從實(shí)驗(yàn)室起步直到用于臨床患者，平均每種原研藥的研發(fā)投入為5億～15億美元，研發(fā)周期為10～15年。原研藥上市后，由于藥品活性成分及其化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，其他醫(yī)藥企業(yè)能夠比較容易地進(jìn)行仿制。因此，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是一個(gè)高度依賴科技創(chuàng)新的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)，同時(shí)，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也是對(duì)專利保護(hù)依賴最高的行業(yè)之一。

中國(guó)是一個(gè)以生產(chǎn)仿制藥為主的國(guó)家，作為全球第二大的醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)，中國(guó)目前18.9萬(wàn)個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)中，化學(xué)藥有12萬(wàn)個(gè)，而其中95%以上為仿制藥。部分制藥企業(yè)技術(shù)人員和管理人員認(rèn)為，在仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中，由于藥品活性成分是已經(jīng)公開的，同時(shí)采用的輔料也是制藥領(lǐng)域所常用的，因此很難找到申請(qǐng)專利的發(fā)明點(diǎn)，制藥企業(yè)在如何擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的問題上遇到一定困難，這給實(shí)施專利戰(zhàn)略帶來(lái)較大的阻礙。本文結(jié)合醫(yī)藥產(chǎn)品技術(shù)特點(diǎn)，提供一種通過限定醫(yī)藥產(chǎn)品中雜質(zhì)含量的專利申請(qǐng)策略，與讀者共同探討。

二、限定藥物雜質(zhì)含量的專利申請(qǐng)策略探討

在仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中，對(duì)于任何一種藥物產(chǎn)品而言，由于藥物原料、輔料或者藥品活性成分降解等原因，即使經(jīng)過各種純化處理，其最終獲得的藥品中也含有很多種類的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)中，一部分是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中公開并且限制其含量的，一部分是在各種專利文獻(xiàn)或者非專利文獻(xiàn)中有報(bào)道公開的，還有一部分則既沒有在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中公開，也沒有在專利文獻(xiàn)或者非專利文獻(xiàn)中公開。筆者認(rèn)為，可以從這一類未公開的雜質(zhì)入手，作為仿制藥技術(shù)中申請(qǐng)專利的突破點(diǎn)。針對(duì)這一類未公開的雜質(zhì)，結(jié)合相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，根據(jù)這些雜質(zhì)對(duì)藥品活性或者藥品技術(shù)參數(shù)（如保質(zhì)期、毒副作用、崩解時(shí)間等）的影響按顯著性從高到低進(jìn)行排序，篩選其中對(duì)藥品活性或者藥品技術(shù)參數(shù)的影響顯著性較高的一個(gè)或者多個(gè)雜質(zhì)，通過限定其含量，進(jìn)而申請(qǐng)藥物產(chǎn)品專利；通過限定生產(chǎn)工藝控制這類雜質(zhì)的含量，可以申請(qǐng)制備工藝或方法類專利。

該申請(qǐng)策略不僅可以作為仿制藥研發(fā)生產(chǎn)過程中的專利申請(qǐng)策略，還可以作為原研藥在保護(hù)過程中的申請(qǐng)策略。在原研藥的活性成分或者化合物專利即將到期時(shí)，采用該申請(qǐng)策略圍繞該藥品申請(qǐng)一部分專利，通過該方式能夠延長(zhǎng)該藥品的專利保護(hù)時(shí)間，為專利權(quán)人在商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)中取得更大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，獲取更大的利益。

三、案例分析

本文通過一個(gè)藥品專利申請(qǐng)與審查案例與讀者進(jìn)一步分析該申請(qǐng)策略。

案例介紹：

發(fā)明人提供一種羥乙基淀粉注射液制備方法，技術(shù)交底材料記載的請(qǐng)求保護(hù)的技術(shù)方案為： 取處方量50%～60%的注射用水，在80℃以上攪拌條件下加入處方量的羥乙基淀粉至其完全溶解，然后加入處方量氯化鈉，再加入潤(rùn)濕煮沸的活性炭，煮沸保溫25～30分鐘，停止保溫及攪拌。所得藥液濾過脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，用0.2%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5。配制好藥液經(jīng)0.45μm濾芯三級(jí)精濾，取樣測(cè)氯化鈉和羥乙基淀粉含量、pH、可見異物，檢測(cè)合格后，分裝于非PVC共擠輸液袋中，于121℃熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉在高溫條件下，會(huì)有部分的淀粉鏈斷裂水解，在這個(gè)過程中易產(chǎn)生5-羥甲基糠醛，發(fā)明人在該制備工藝中通過控制活性炭的用量，能夠減少和控制羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛的含量。

專利代理人閱讀技術(shù)交底材料后，根據(jù)檢索和與發(fā)明人的溝通情況了解到：目前公開的涉及羥乙基淀粉注射液產(chǎn)品或制備工藝的專利文獻(xiàn)和非專利文獻(xiàn)中，均未見5-羥甲基糠醛對(duì)羥乙基淀粉注射液藥品有相關(guān)影響的報(bào)道，也未見如何控制和降低羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量的報(bào)道。在此基礎(chǔ)上，專利代理人對(duì)技術(shù)交底進(jìn)行歸納整理，形成羥乙基淀粉注射液產(chǎn)品和羥乙基淀粉注射液制備工藝兩項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求，以及對(duì)這兩項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求分別進(jìn)行逐步限定的從屬權(quán)利要求。限于篇幅，本文主要以兩項(xiàng)獨(dú)立權(quán)利要求為基礎(chǔ)進(jìn)行介紹。

產(chǎn)品權(quán)利要求：

一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羥乙基淀粉注射液由羥乙基淀粉、電解質(zhì)，溶解于注射用水制成，所述羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量為α，并且0＜α≤1.1μg/ml。

方法權(quán)利要求：

羥乙基淀粉注射液的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：

1）取處方量50% ～ 60%的注射用水，在80℃以上攪拌條件下加入處方量的 羥乙基淀粉，完全溶解后加入處方量的電解質(zhì)，再加入潤(rùn)濕煮沸的 活性炭，煮沸保溫后冷卻到50 ～ 60℃，活性炭的用量為羥乙基淀粉重量的8.5 ～ 12%；

2）將步驟1）中冷卻到50～60℃的藥液離心分離脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值，配制好藥液經(jīng)過濾后，分裝即得羥乙基淀粉注射液。

該申請(qǐng)遞交后進(jìn)入審查程序，在“第一次審查意見通知書”中審查員指出：本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，5-羥甲基糠醛是淀粉在高溫條件水解的產(chǎn)物。雖然對(duì)比文件1（CN102327209A）未說明注射液中5-羥甲基糠醛的含量，但本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)5-羥甲基糠醛及其含量無(wú)法將要求保護(hù)的產(chǎn)品與對(duì)比文件 1 公開的產(chǎn)品區(qū)分開，因此推定該權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的注射液與對(duì)比文件1 公開的注射液相同，兩者屬于相同的技術(shù)領(lǐng)域，解決相同的技術(shù)問題，可以達(dá)到相同的技術(shù)效果。因此，該權(quán)利要求不符合《專利法》第22條第2款關(guān)于新穎性的規(guī)定。

針對(duì)審查員指出的問題，專利代理人與發(fā)明人溝通討論后，認(rèn)為產(chǎn)品權(quán)利要求中限定了5-羥甲基糠醛含量，但是說明書中對(duì)限定5-羥甲基糠醛含量所對(duì)應(yīng)改善羥乙基淀粉注射液技術(shù)參數(shù)的效果缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，因此在答復(fù)過程中將產(chǎn)品權(quán)利要求與方法權(quán)利要求進(jìn)行了合并，在合并的基礎(chǔ)上，答復(fù)理由是：“該制備工藝中所使用活性炭的用量高于現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)用量的數(shù)倍，活性炭的用量超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)增量，通過高比例的活性炭的應(yīng)用，配合該發(fā)明提出的藥液離心分離脫炭方法，不僅能夠較好地控制羥乙基淀粉注射液中雜質(zhì)5-羥甲基糠醛的含量，而且能夠確保高比例的活性炭不會(huì)過多地吸附到藥液中的羥乙基淀粉及氯化鈉或復(fù)方電解質(zhì)”，獲得授權(quán)。

該申請(qǐng)及審查過程中，雖然專利代理人未以產(chǎn)品權(quán)利要求為基礎(chǔ)進(jìn)行答復(fù)，未能最終驗(yàn)證以限定藥品中未公開雜質(zhì)含量為基礎(chǔ)申請(qǐng)專利這種申請(qǐng)策略的可行性，但是筆者認(rèn)為，從《專利法》及《專利審查指南》（2010版）中關(guān)于發(fā)明專利新穎性和創(chuàng)造性的規(guī)定來(lái)看，該申請(qǐng)策略是可行的。就該案例的產(chǎn)品權(quán)利要求而言，首先，關(guān)于其新穎性，在對(duì)比文件1中，并沒有記載羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量，因此產(chǎn)品權(quán)利要求中限定5-羥甲基糠醛含量應(yīng)具備《專利法》關(guān)于新穎性的規(guī)定；即使對(duì)比文件1公開的羥乙基淀粉注射液含有5-羥甲基糠醛，其含量也是無(wú)法確定的，可以理解為5-羥甲基糠醛的含量為0至一個(gè)較大的含量范圍區(qū)間。而修改后的權(quán)利要求1中，明確限定了5-羥甲基糠醛的含量在0＜α≤1.1μg/ml這個(gè)極小的區(qū)間范圍內(nèi)，該技術(shù)特征在對(duì)比文件1內(nèi)并未記載和提及，限定5-羥甲基糠醛含量也應(yīng)具備《專利法》第22條第2款關(guān)于新穎性的規(guī)定。其次，關(guān)于其創(chuàng)造性，筆者認(rèn)為，如果申請(qǐng)日前公開的文獻(xiàn)中，未見有5-羥甲基糠醛對(duì)羥乙基淀粉注射液藥品技術(shù)參數(shù)影響的報(bào)道，且專利申請(qǐng)文件中記載有能夠證明限制5-羥甲基糠醛含量對(duì)羥乙基淀粉注射液藥品技術(shù)參數(shù)有促進(jìn)或改善的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且其對(duì)羥乙基淀粉注射液藥品技術(shù)參數(shù)的促進(jìn)或改善，不是由于5-羥甲基糠醛本身已公開的理化性質(zhì)直接帶來(lái)的，那么現(xiàn)有技術(shù)和已公開的文件對(duì)該案例的產(chǎn)品權(quán)利要求不構(gòu)成技術(shù)啟示，該產(chǎn)品權(quán)利要求滿足《專利法》第22條第3款關(guān)于創(chuàng)造性的規(guī)定；如果控制5-羥甲基糠醛含量對(duì)羥乙基淀粉注射液藥品技術(shù)參數(shù)有促進(jìn)或改善，該促進(jìn)或改善是由于5-羥甲基糠醛本身已公開的理化性質(zhì)直接帶來(lái)的，則會(huì)構(gòu)成技術(shù)啟示，影響其創(chuàng)造性。

四、結(jié) 語(yǔ)

結(jié)合上述案例分析，該專利申請(qǐng)策略能否適用，與藥品種類、藥品中的雜質(zhì)種類、藥品中雜質(zhì)對(duì)藥品技術(shù)參數(shù)能否有促進(jìn)或改善作用、藥品技術(shù)參數(shù)的促進(jìn)或改善是否利用了雜質(zhì)已公開或其本身的理化性質(zhì)等四大因素相關(guān)，并非所有藥品都能夠適用該申請(qǐng)策略。進(jìn)一步地，如果制藥企業(yè)能夠在上述四大因素中深入研究和探索，也能夠促進(jìn)對(duì)該仿制藥藥效進(jìn)一步研究，有助于藥企選擇最佳的用藥輔料和優(yōu)化制藥工藝，制定切合實(shí)用的藥物聯(lián)用組合等，充分發(fā)揮藥物的有利作用，盡量減少或避免不良反應(yīng)。

同時(shí)，采用本文所述的專利申請(qǐng)策略，能夠?qū)⒁徊糠挚刂扑幤分苽涔に囍须s質(zhì)含量的方法發(fā)明轉(zhuǎn)化為限定藥品中雜質(zhì)含量的產(chǎn)品發(fā)明。一般情況下，產(chǎn)品發(fā)明比方法發(fā)明具有更大的保護(hù)范圍，并且更易于維權(quán)。以限定藥品中雜質(zhì)含量的產(chǎn)品發(fā)明為例，無(wú)論其他企業(yè)采用何種制備工藝，只要最終獲得的藥品中，其雜質(zhì)含量在產(chǎn)品專利的范圍之內(nèi)，就侵犯產(chǎn)品專利權(quán)；而控制藥品制備工藝中雜質(zhì)含量的方法發(fā)明，只能保護(hù)專利文件中所公開的方法，其他企業(yè)采用不同于專利文件公開的制備方法，即使控制的雜質(zhì)含量與方法發(fā)明中所控制的雜質(zhì)含量相同，也不會(huì)侵犯方法專利權(quán)。

成都行之專利代理事務(wù)所。