鎳鈦合金材料在腔靜脈濾器中的應用

韓建超，李中華，王瑾曄

1.上海交通大學 生物醫學工程學院，上海 200240；2.微創心脈醫療科技（上海）有限公司，上海 201318

鎳鈦合金材料在腔靜脈濾器中的應用

韓建超1,2，李中華2，王瑾曄1

1.上海交通大學 生物醫學工程學院，上海 200240；2.微創心脈醫療科技（上海）有限公司，上海 201318

由于鎳鈦合金材料的特殊性能，其在植入醫療器械中扮演著越來越重要的角色。由鎳鈦合金制成的腔靜脈濾器經過長時間的發展，其在預防肺栓塞中的價值也已得到肯定。本文介紹了鎳鈦合金材料的性質，并分別針對7種不同腔靜脈濾器的設計特點作了簡要闡述。

鎳鈦合金；形狀記憶效應；肺栓塞；下腔靜脈濾器

自1963年美國海軍軍械研究室Buehler等[1]在鎳鈦合金（Nitinol Alloy）絲中發現了形狀記憶效應（Shape Memory Effect，SME），至今已有50年的歷史。除形狀記憶效應外，鎳鈦合金還具有超彈性（Superelasticity）、良好的耐腐蝕性（Corrosion Resistance）和生物相容性（Biological Compatibility，BC），近年來被廣泛應用于大動脈支架、外周血管支架、顱內動脈支架及食道支架、膽道支架等介入器械。腔靜脈濾器（Vena Cava Fliter，VCF）由于其所處的下腔靜脈（Inferior Vena Cava，IVC）具有血管壁薄、張力大等特性[2]，一般材料難以滿足要求，鎳鈦合金材料則因具備這些性能，在下腔靜脈濾器中的應用越來越廣泛。

1 鎳鈦合金

1.1 形狀記憶效應

將材料在一定條件下進行一定限度以內的變形后，再對材料施加適當的外界條件，材料的變形隨之消失而恢復到變形前的形狀，這一現象就是形狀記憶效應。具有形狀記憶效應的金屬，通常是由2種以上的金屬元素構成的合金，故稱為形狀記憶合金（Shape Memory Alloy，SMA）。鎳鈦合金材料即屬于形狀記憶合金的一種。

鎳鈦合金材料的形狀記憶效應具體表現在：① 馬氏體相（Martensite），低溫時材料內部晶粒狀態（溫度需低于馬氏體開始轉變溫度Ms），具有較低的對稱性的正交或單斜晶系，內部是孿晶變形或層錯（圖1左）。該結構不穩定，易發生形變；② 奧氏體相（Austenite），高溫時材料內部晶粒狀態（溫度需高于奧氏體轉變終了溫度Af），具有較高的對稱性的立方點陣（圖1右）。該結構具有較高的強度，不易發生形變。

圖1 馬氏體（左）與奧氏體（右）

低溫時（T＜Mf），在馬氏體狀態下對材料施加外力發生形變，然后對材料進行加熱，當T＞Af時，材料由馬氏體相轉變為奧氏體相，可恢復到原來的形狀（圖2）。

圖2 形變及恢復

1.2 超彈性

樣品在受到外力作用的情況下（加載），其產生的應變遠大于其彈性極限應變，且當外力卸載后，該應變可以自動恢復，這一現象稱為超彈性（Superelasticity）。超彈性可以分為線性超彈性和非線性超彈性（圖3），非線性超彈性是指在Af以上一定溫度區間加載和卸載過程中分別發生應力誘發馬氏體相變及其逆相變的結果，也稱為相變偽彈性。鎳鈦合金材料的非線性超彈性（偽彈性）應變量在8%左右，而線性超彈性應變量在4%左右。

圖3 線性（左上）和非線性（右下）超彈性示意圖[3]

1.3 耐腐蝕性能

鎳鈦記憶合金和316L不銹鋼的抗腐蝕等級均屬于1級，極強級。符合在口腔內及體內應用的要求。Cisse等[4]研究指出，鎳鈦材料加工后形成二氧化鈦（TiO2）保護層，耐腐蝕能力優于316L不銹鋼。兩組鎳鈦合金與316L的最大腐蝕速度比較[5]，見表1。

電位腐蝕：鎳鈦合金與鉑（Pt）、鉑銥（Pt/Ir）、金鈀（Au/Pd）合金等連接測量的腐蝕電流值要比316L不銹鋼、鈦（Ti）和鉭（Ta）等連接測量的腐蝕電流值高一個數量級[6]。

表1 兩組鎳鈦合金與316L的最大腐蝕速度對比

1.4 生物力學相容性

下腔靜脈為容量型血管，具有如下特點：① 靜脈壁薄、張力大，若破裂出血，十分兇險，且難以縫合；② 血流方向向心，移植移位風險較大等。這就要求濾器所用材料能夠隨著腔靜脈直徑的變化而變化、且支撐力不能太強。鎳鈦合金由于其良好的超彈性滿足了生物力學的要求，而傳統用于制造血管支架的材料，如不銹鋼、鈷鉻合金等，其與人體組織的生物力學相容性相對較差。

2 醫學基礎研究

鎳鈦合金作為制備血管支架的材料，主要應用于生物體內，不僅要具備可靠的生物力學性能，還要具備可靠的生物安全性、抗感染性及理化性能等，即支架植入體內后與血液及血管壁接觸不產生炎癥和致敏反應，自身不致癌并且具有良好的抗凝血性，能有效減少急性血栓形成和阻止內膜增生。

自20世紀70年代開始，國內外的研究人員對醫用鎳鈦合金進行了大量的醫學基礎研究，結果表明鎳鈦合金具有良好的生物相容性，而且在各種生理溶液或介質中具有良好的耐腐蝕性，用其制成的醫療器械在植入人體后未發現有排異反應或出現炎癥，達到人體植入物生物學評價標準（QNB0030-1998）的要求。隨著技術的發展，近年來出現的表面改性技術，也大大提升了鎳鈦合金的血液相容性[7]。同時，鎳鈦合金具有優良的高抗疲勞性、良好的核磁共振（MRI）兼容性[8]、超彈性等，已被廣泛地應用于口腔科、泌尿科、消化科、血管外科、神經外科及婦科等。

3 腔靜脈濾器

深靜脈血栓（Deep Venous Thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）統稱為靜脈血栓栓塞（Venous Thrombo Embolism，VTE），代表單一疾病發展過程的2個端點。肺動脈栓塞是深靜脈血栓形成最可怕的結局之一，大面積的肺栓塞病死亡率為50%，而復發性肺栓塞常常導致肺動脈高壓、右心室擴大和右心衰竭。使用下腔靜脈濾器的目的是濾過大塊的深靜脈血栓以保護肺動脈循環，預防肺動脈栓塞的發生。

鎳鈦合金腔靜脈濾器屬于自擴張型濾器，由鎳鈦合金絲編織或鎳鈦合金管激光雕刻而成，事先被加工成特定的形狀即設置特定的尺寸，然后壓縮進入輸送鞘內（7～10 F，約2.3～3.3 mm）。手術時，輸送鞘通過股靜脈（或頸靜脈、肘前靜脈等）入路將濾器輸送到體內指定位置，然后通過固定頂出桿或鋼纜、后撤輸送鞘的方式將濾器釋放在人體下腔靜脈中，最后將輸送鞘和頂出桿（或鋼纜）撤出體外，縫合穿刺點完成手術。

濾器又分為永久濾器和可回收濾器。永久濾器一旦植入人體，便不再取出。對于可回收濾器，在指定的時間窗內使用抓捕器將濾器取出體外，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）建議時間為29～54天。以下對以鎳鈦合金為基礎材料制作的下腔靜脈濾器產品作重點介紹。

3.1 Simon 鎳鈦合金濾過器（Bard Peripheral Vascular,Inc.USA）

該濾器由7組鎳鈦合金絲編織而成，上下雙層設計，上層由7根鎳鈦合金絲編織成花瓣狀，下層由6根鎳鈦合金絲制成傘狀且尾部設計有倒鉤，用于固定在腔靜脈血管壁上，見圖4。該濾器長3.8 cm，整體有2個融合點將鎳鈦合金絲融合連接，該濾器于1990年被FDA批準使用，屬于永久濾器，無鐵磁性，耐腐蝕。雙層設計使其不易發生傾斜，獨特的花型設計使其可以捕獲直徑＞5 mm的血栓，且其捕獲血栓的能力不受濾器傾斜影響。它可以經股靜脈、頸靜脈以及肘前靜脈植入，適用于28 mm及以下的下腔靜脈直徑。最新的輸送鞘內徑為7F（約2.3 mm）[9]。

圖4 Simon Nitinol 濾過器

Athanas Oulis等研究者比較了近26年來不同的濾器，Simon鎳鈦合金濾器的復發性肺動脈栓塞（3%）和致命的肺栓塞（2%）發生率最低，下腔靜脈血栓形成的發生率為3.5%。濾器移位或穿孔率極低[2]。

姚立正等[10]置入43例Simon濾器，均成功植入，濾器位置形態正常，無傾斜、移位，腔靜脈血流通暢，術中無死亡和肺動脈栓塞。隨訪1～60個月，均未發生肺栓塞，攝片或CT復查VCF位置正常，無傾斜和移位，多普勒超聲復查，27例血管形態正常，16例血管不同程度狹窄，但側支循環建立。Simon濾器為永久性濾器，對時間較長和下肢全程的血栓或估計短時間內難以溶解清除的血栓可選用，由于其終身留在體內，部分患者尤其是年輕患者有一定顧慮。

3.2 Recovery 濾過器（Bard Peripheral Vascular,Inc.USA）

美國FDA分別在2002年批準Recovery濾器作為永久濾器使用并在2003年批準為可回收濾器使用。Recovery由上層臂和下層腿組成，各由6根鎳鈦合金絲組成并匯集于頂端的融合點，具有雙層過濾作用，其中，腿的最下端有起固定作用的倒鉤，且具有核磁兼容性，見圖5。該濾器可通過股靜脈、頸靜脈或鎖骨下靜脈使用9F（3 mm）鞘植入，推薦植入直徑不超過28 mm的下腔靜脈中。植入后醫生可根據血管過濾情況，選擇是否使用直徑12F（4 mm）的專用回收裝置回收（圖6），特殊的設計使其回收的時候只能通過頸靜脈回收。

圖5 Recovery/G2 濾器

圖6 Recovery/G2濾器回收

Recovery濾器的繼任者是G2濾器，該濾器整體外形與Recovery濾器相似，設計跨度更大、倒鉤更粗，可以防止靜脈擴張和壓力升高造成的移位，能夠在有效攔截各種大小血栓的同時保持腔靜脈的暢通。其在股靜脈入路采用了更小的7F（約2.3 mm）輸送鞘，頸靜脈入路也有對應的輸送系統（10F，約3.3 mm），推薦的腔靜脈直徑不大于28 mm[9]。

An等[11]對829例接受G2濾器植入術患者中的684例進行了隨訪，隨訪發現G2濾器的早期斷裂率比較低（隨訪發現有13例病人（占隨訪患者的1.9%）發生了16個濾器桿斷裂（上臂11個，腿5個）），但遠期斷裂率會上升（5年斷裂率預計在38%，95%置信區間為22.9%～54.8%），所有發生斷裂的患者均無癥狀發生。

3.3 Denali 濾過器（Bard Peripheral Vascular，Inc.USA）

Denali濾器（圖7）是最新推出的腔靜脈濾器，是由鎳鈦合金管材經激光雕刻一體成型，切割后的濾器共有12根桿，其中6根桿組成上臂，6根桿組成腿部，腿部桿的尾端設計有2種不同的倒鉤（圖8），用于將Denali濾器固定在腔靜脈內壁，防止其向上或向下移位的發生，也具有核磁兼容性。該濾器頂端設計有網羅鉤，該設計使其使用臨床上常用的抓捕器即可進行同收（圖9）。該濾器于2013年獲得FDA的上市許可，可經股靜脈、頸靜脈或鎖骨下靜脈穿刺植入，適用于直徑不大于28 mm的下腔靜脈，僅可通過頸靜脈回收[9]。

圖7 Denali濾器

圖8 不同倒鉤

圖9 Denali濾器回收

研究顯示，Denali濾器臨床植入成功率94.5%，植入技術成功率99.5%，取出技術成功率97.3%，并發癥少[12]，但也有濾器體內斷裂的報道[13]。

3.4 Trap-Ease 濾過器（CORDIS CORPORATION,USA）

Trap-Ease濾器（圖10）是一款永久植入濾器，在2000年被FDA批準。該濾器由鎳鈦合金管材經激光雕刻而成。整體結構設計成燈籠狀，具有自動居中的特性；雙籃設計提供了雙層過濾，以獲得最佳的血栓捕獲能力；連接雙籃的6根鎳鈦支撐桿有助于降低傾斜，同時設計了2組錨釘，降低了移位風險；具有核磁兼容性。該濾器未展開時長64 mm，展開直徑35 mm，推薦植入的下腔靜脈直徑為≤30 mm。該濾器獨特的對稱式設計使其無論從頸靜脈或股靜脈入路放置時均可以使用55 cm的導鞘。另外，還有90 cm的導鞘可以使其經肘前靜脈入路植入。該濾器可通過8.5F（約2.8 mm）的導鞘系統放置。

圖10 Trap-Ease濾器

Trap-Ease腔靜脈濾器具有較好的生物相容性，不易引起血栓形成；其濾過效率高，保持血流通暢好；能可靠地固定在腔靜脈壁，不會發生移位；操作簡單、安全。但也有植入后引起肺栓塞導致死亡的報道[14]。

3.5 Opt-Ease 濾過器 (CORDIS CORPORATION,USA)

Opt-Ease濾器是一款可回收濾器，在設計上與Trap-Ease濾器相似，既具有Trap-Ease的優點，又增加了可回收的功能，可在12天內回收或永久植入。濾器在未展開時長67 mm，展開直徑35 mm，適用于不大于30 mm的下腔靜脈，見圖11。濾器的防移位倒鉤由原來的2組變成了1組，且在沒有倒鉤的一側設計有鵝頸結構（圖11右），用于取出時抓捕。但因為防移位倒鉤的原因，其只能經股靜脈回收。2002年獲FDA批準使用。

Opt-Ease濾器的安全性、有效性與Trap-Ease相似，但濾器下攔截血栓或血栓形成時如果產生嚴重的并發癥，處理不及時可能會導致濾器取出困難或永久植入[15]。

3.6 Crux VCF

Crux濾器是由兩個相對的鎳鈦合金絲連接尾端而成。每一個合金絲的一端都有一個正弦形回收尾，有助于抓捕器取回濾器。濾器上有5個倒鉤，用鎳鈦合金管將倒鉤固定在合金絲上，倒鉤可以有效防止濾器移位，見圖12。濾網捕獲是由膨體聚四氟乙烯（Expanded Poly Tetra Fluoro Ethylene，ePTFE）絲編織而成，固定在合金絲上。特殊的設計使其可以經股靜脈或頸靜脈輸送，同時還可以經股靜脈或頸靜脈回收。

圖11 Opt-Ease濾器

圖12 Crux 濾器

研究指出，Crux濾器的臨床成功率96.0%（120/125），技術成功率98.4%，3例發生了確切的肺栓塞，2例體內展開失敗，無移位、堵塞、斷裂、傾斜的發生。取出成功率為98.1%。結果證明，Crux濾器具有良好的安全性[16]。

3.7 Aegisy 濾過器

Aegisy濾器是一款國產可取出腔靜脈濾器，也是唯一一款國產腔靜脈濾器，由鎳鈦合金管材經激光雕刻一體成型，非對稱燈籠結構，單層濾過，具有較大的血栓捕捉容積，橫向的對稱性提供了血栓捕獲的穩定性，見圖13。一側設置有固定錨，聯合垂直支柱，使其不易傾斜和移位。濾器頭端和尾端分別有內嵌螺紋，該螺紋與輸送鋼纜連接，釋放時避免濾器前跳，定位準確。輸送鞘內徑6F（2 mm），長55 cm，濾器尾端有回收鉤，在植入14天內可根據患者情況使用抓捕器回收（圖14），回收鞘可使用內徑10F/12F（約3.3 mm/4 mm）、長55 cm規格。該濾器可經股靜脈、頸靜脈或肘前靜脈穿刺植入，由于其特殊設計，只能通過股靜脈回收。濾器壓縮狀態下長55 cm，展開后直徑32 mm，推薦植入16～30 mm的下腔靜脈內，且具有核磁兼容性。2009年被國家食品藥品監督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準上市。

對急性期單側下肢32例DVT患者全部置入Aegisy可回收腔靜脈濾器，技術成功率100%，術中及術后無癥狀性肺動脈栓塞（PE）發生；全部下肢腫脹明顯改善，治療后復查彩色多普勒超聲未發現下肢血栓；30例在術后12～16天成功取出，濾器留置期間未發生脫落、未發生穿破下腔靜脈及移位等[17]。盡管該濾器有植入95天并成功取出的報道[18]，但Aegisy濾器放置后仍有可回收期限相對短的局限，如不及時取出，3～4周后血管內膜生長可覆蓋濾器與靜脈血管接觸面，導致難以取出濾器，強行取出將引起腔靜脈破裂，只能改為永久性放置[19]。

圖13 Aegisy 濾器

圖14 Aegisy 濾器抓捕

4 總結

鎳鈦合金作為一種新型功能材料，其各種物理性能、化學性能和生物相容性已被廣泛深入研究。近年來，鎳鈦合金材料在腔靜脈濾器中扮演著越來越重要的角色，經過長時間的發展和應用證明腔靜脈濾器在一定程度可以短期避免肺栓塞的發生，對于長期預防肺栓塞也有一定的效果[20]。同時，鎳鈦合金腔靜脈濾器還存在血栓形成、斷裂、取出期受限等問題亟待解決，如何利用鎳鈦材料的特殊性能，更巧妙地設計出更為貼近臨床需要的腔靜脈濾器，已成為研究人員目前研發的重點任務之一。

[1]Buehler WJ,Gilfrich JV,Wiley RC.Effect of low temperature phase changes on the mechanical properties of alloys near composition TiNi[J].Appl Phys,1963,34:1475-1477.

[2]鄭月宏,卞策,李春民.腔靜脈外科學[M].北京:中國科學出版社,2014.

[3]Zadno GR,Duerig TW.Linear and Non-Linear Superelasticity in NiTi[J].MRS Shape Memory Materials,1989,(9):201-206.

[4]Cisse O,Savadogo O,Wu L,et al.Effect of surface treatment of NiTi alloy on its corrosion behavior in Hanks’ solution[J].J Biomed Mater Res,2002,61(3):339-345.

[5]薛淼,陳希賢,李一鳴,等.鎳鈦記憶合金的基礎研究-(I)模擬腐蝕試驗[J].口腔醫學,1981,1(1):40-43

[6]Venugopalan R,Trepanier C.Corrosion of nitinol[A].Russell S,Pelton A.eds.SMST-2000:Proceedings of the International Conference on Shape Memory and Superelastic Technologies[C].ASM International,2000:261-270.

[7]路坦,田博,張江峰,等.鎳鈦形狀記憶合金表面改性后的血液相容性[J].中國組織工程研究與康復,2011,15(47):8817-8820.

[8]Andrea H,Edward W,Andreas A,et al.Comparative MRI compatibility of 316L stainless steel alloy and nickel-titanium alloys stents[J].J Cardiov Magn Reso,2002,4(4):423-430.

[9]Bard PV.Vena Cava Filters[EB/OL].[2014-02/2016-01-27].http://www.bardpv.com/vena-cava-flters/.

[10]姚立正,戴真煜,李文會,等.腔靜脈濾器在深靜脈血栓治療中的應用價值及置入體會[J].介入放射學雜志,2007,16(11):737-739.

[11]An T,Moon E,Bullen J,et al.Prevalence and Clinical Consequences of Fracture and Fragment Migration of the Bard G2 Filter Imaging and Clinical Follow-up in 684 Implantations[J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(6):941-948.

[12]Stavropoulos SW,Sing RF,Elmasri F,et al.The DENALI Trial:An interim analysis of a prospective,multicenter study of the denali retrievable inferior vena cava flter[J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(10):1497-1505.

[13]Kuo WT,Robertson SW.Bard Denali inferior vena cava flter fracture and embolization resulting in cardiac tamponade:a device failure analysis[J].J Vasc Interv Radiol,2015,26(1): 111-115.

[14]王帆,徐國斌,周石.Trap Ease腔靜脈濾器預防肺栓塞的應用研究[J].齊魯醫學雜志,2006,21(4):309-311.

[15]田軒,王盛,劉建龍,等.下腔靜脈濾器血栓形成局部置管溶栓與外周靜脈溶栓治療的比較[J].首都醫科大學學報,2015,36(1): 53-57.

[16]Smouse HB,Mendes R,Bosiers M,et al.The Retrieve Trial:safety and effectiveness of the retrievable crux vena cava filter[J].J Vasc Interv Radiol,2013,24(5):609-621.

[17]蘇宏斌,周興立,郭曙光,等.急性DVT股靜脈取栓治療32例[J].西南國防醫藥,2010,20(10):1080-1081.

[18]周興立,邱天,蘇宏斌,等.置入Aegisy下腔靜脈濾器95天后取出一例[J].中華普通外科雜志,2011,26(1):28.

[19]康亦鋒,黃焱,馮嗣寅.Aegisy可回收濾器在下肢深靜脈血栓形成治療中的應用[J].局解手術學雜志,2015,24(1):65-67.

[20]陳亮,顧建平,樓文勝,等.介入聯合靜脈溶栓在急性肺栓塞治療中的應用[J].中國醫療設備,2014,29(11):37-40.

Application of Nitinol Alloy in Vena Cava Filters

due to its special properties Nitinol alloy plays an increasingly important role in implantable medical devices.Vena cava flters made of nitinol alloy have undergone development for a long period of time,through which the effectiveness of vena cava flters in the prevention of pulmonary embolism has been affrmed.This paper introduced properties of nitinol alloy and briefy explained the design features of seven different kinds of vena cava flters.

nitinol alloy;shape memory effect;pulmonary embolism;inferior vena cava flter

HAN Jian-chao1,2，
LI Zhong-hua2，WANG Jin-ye11.School of Biomedical Engineering,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200240,China;2.MicroPort Endovascular (Shanghai)Co.,Ltd.,Shanghai 201318,China

TG146.1+5；TG146.23；R318.08

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.04.018

1674-1633(2016)04-0075-06

2016-02-01

科技部國際科技合作計劃（2014DFG02330，2015DFG32 730）；上海市科委（13JC1403400，15540723900）。

王瑾曄，教授，博導，研究方向：生物醫用材料。

通訊作者郵箱：jinyewang@sjtu.edu.cn