基于復雜網絡可視化的癲癇患者大腦狀態研究

何艷，于云莉，楊帆

1.貴州醫科大學 生物與工程學院，貴州 貴陽 550004；2.西安交通大學 生命科學與技術學院，陜西 西安710049；3.貴州醫科大學附屬醫院 神經內科，貴州 貴陽 550004

基于復雜網絡可視化的癲癇患者大腦狀態研究

何艷1,2，于云莉3，楊帆1

1.貴州醫科大學 生物與工程學院，貴州 貴陽 550004；2.西安交通大學 生命科學與技術學院，陜西 西安710049；3.貴州醫科大學附屬醫院 神經內科，貴州 貴陽 550004

癲癇是一種伴隨短暫認知損傷的大腦疾病，由于病理機制的異質性，導致其缺乏臨床診斷和治療評價的客觀度量。多通道腦電記錄是檢測大腦狀態的重要手段。本文采用復雜網絡可視化的方法對癲癇患者大腦功能狀態進行研究，利用相位鎖定值方法從癲癇患者的靜息態皮層腦電圖（EEG）信號中提取出加權頻率依賴的復雜網絡，使用Pajek軟件和最小生成樹算法對癲癇患者大腦的復雜網絡進行描述，可為量化大腦特征提供系統化、全局化的可視化思路，未來可以為進一步輔助診斷提供技術支持。

復雜網絡；腦電；可視化；癲癇；大腦網絡

0 引言

癲癇是一種伴隨短暫認知損傷的大腦疾病，嚴重威脅患者生命健康，是臨床常見神經系統發作性疾病之一。由于癲癇病因復雜，早期的癲癇疾病分類主要依據發作類型可分為單純部分性發作和全面性發作，腦電記錄是其臨床診斷主要的輔助手段。根據發作腦區的起源部位不同，可分為局灶性（如額葉、顳葉、枕葉、頂葉癲癇）和全身性癲癇。同一發作癥狀也可能對應不同的病因，準確的癲癇疾病分類診斷需要經驗積累，而且大多是描述性分類，缺乏客觀有效診斷指標[1]。

人腦連接組（Human Connectome）這一概念在2005年由Olaf Sporns與Patric Hagmann提出，旨在詳細地刻畫人腦神經結構網絡，進而研究大腦的工作原理。2010年國家重點基礎研究發展（973）計劃中設立了“基于影像的腦網絡研究及其臨床應用”項目，通過多模態影像技術，搭建腦結構與腦功能的對應聯系。由于大腦包含至少1010個神經元，其神經突觸連接有1014個之多。腦網絡數據量巨大，每個復雜網絡可能包含巨量網絡節點，節點間拓撲結構復雜。如何建立直觀有效的可視化方法，顯示腦網絡特征信息，輔助腦網絡觀測與分析，對于研究大腦功能、揭示大腦工作機制具有重要意義。

大腦是一個高度自組織連接的復雜系統，神經元放電活動是多個腦區協同工作的基礎。作為一個大規模結構和功能性整合網絡，大腦包含大量弱相互作用部分。自1998年Watts和Strogatz提出小世界網絡概念后，復雜網絡被應用于多個領域。由于多通道腦電信號可以客觀記錄各個腦區信息流和連接特征，諸如核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等神經影像技術可以記錄多個腦區的解剖和功能特性，基于復雜網絡的腦科學研究可在圖論框架里被有效研究。已有研究證實健康志愿者的大腦具備小世界特性，從而保證其快速處理外界刺激實現認知功能。基于復雜網絡的腦功能研究內容大致包括靜息態結構、瞬時信息處理能力、大腦活動動態演化機制等；通過腦功能神經影像數據（包括腦電）分別從連接特性（如結構連接、功能連接和有效連接）和節點特性及網絡演化動力學機制等多角度揭示大腦活動規律，結合統計學分析，探索病理狀態下大腦的異常指標[2]。

人類腦電的量化分析是客觀、準確評價大腦狀態的途徑之一。大腦中神經振蕩的自組織特性為大腦功能完成涉及的局部處理和全局整合提供精確信息。大腦是一個大規模結構和功能性整合網絡，有大量弱相互作用部分，可以在一個數學圖論框架中被有效研究。腦電功能性連接分析關注的是大腦多通道信號之間的同步或耦合情況，由于多通道腦電信號可以看做是大腦多個信號源疊加產生，從多通道數據序列中還可以提取各個腦區信息流和連接性特征。將大腦模擬為一個復雜網絡，由節點集和連接邊集合描述網絡特性。對大腦連接性分析的核心問題是如何計算各節點之間的網絡連接，即矩陣中各元素的數值如何得到。大腦系統功能連接性度量方法有許多，比如非線性相互依賴，相位同步，互信息，互相關，相干函數、互相關系數等技術可以揭示不同腦區的耦合強度，交叉互信息函數和合適替代數據可以衡量腦電信號之間的線性和非線性耦合作用，相位鎖定因子可以更好地衡量窄波信號的相位同步，在腦電中也得到了極大的應用[3]。Stam等[4]利用同步似然法很好地提取了腦電中的功能連接性。相位動力學特征值分解方法的定向統計特性可以用來定義顯著同步振子集群[5]。這些方法對于腦電信號連接性度量的結果大致相同，提供了有用量化信息。基于復雜網絡的腦功能研究結果表明癲癇患者大腦解剖結構和網絡特性與健康對照組存在顯著差異[6-9]。基于圖論的癲癇發作網絡特征研究發現發作時腦區關聯矩陣特征向量隨時間變化且節點連接特性改變[10]。由于癲癇患者大腦結構和功能的網絡變化（包括其連接性和拓撲結構），網絡性能的破壞也與癲癇患者認知和行為損傷關聯，使得當前癲癇研究從“局灶”向“網絡”過渡[11]。

1 材料與方法

1.1 復雜網絡提取

大腦多通道腦電記錄中存在同一信號源誘發的容積效應，從而影響連接性作用判斷。相位分析適合于窄波信號，比如腦電這種多頻率成分的非平穩疊加信號，因此研究人員開始注重對腦電信號的相位分析。有研究證實，多通道信號的相位作用并不會受容積效應影響[3]。通過相位同步分析可發現大規模網絡形成相關信息，但由于其對稱性無方向度量，只適合功能連接性分析。相位鎖定值（Phase Locking Value，PLV）和相位延遲指數（Phase Lag Index，PLI）是大腦功能連接性度量的一種相位方法。PLI估計的是瞬時相位延遲的對稱性，若不對稱則結果不為0，從而可以提取不可忽略的連接，代價是排除了有零相位延遲的相互作用。通過電極記錄信號對相應腦區計算PLI均值，得到權重度或節點強度[4]，單個值反映節點在網絡中的重要性，區域間的均值反映連接成本。加權PLI能較好地提取事件相關相位同步，但對于靜息狀態下的EEG信號則容易忽略零延遲相位的相互作用，從而不能準確提取頻率依賴相位相關關系。經過對比PLI和PLV對相位同步的檢測能力，本研究采用PLV作為大腦功能性連接的度量指標。PLV較好地克服了腦電產生過程中的容積效應，對頻率成分有較好的敏感性。為了減少計算消耗，采用基于循環統計和錯誤發現率進行連接顯著性分析。時間窗的選擇對于分析結果很關鍵，之前時間窗的選擇大多設定為100 ms左右，Dimitriadis等[3]提出了循環標準，即時間窗與對應頻率有關。時間窗需要包含至少2.25倍頻率循環周期才可以保證相位耦合度量魯棒性。相位同步性的度量至少要通過二又四分之一個振蕩循環來計算，若采樣率為1 kHz，時間窗為300 ms，則最低同步頻率周期需要比150 ms短，對應頻率約6.6 Hz。通過滑動窗來進行計算，PLV是以Morlet小波與腦電信號Xi(n)某頻率波段卷積所得到的瞬時相位為基礎計算得來的[12-13]。瞬時相位φxi(n,f)的的計算公式為：

其中n代表電極位置，s代表小波函數尺度階數，Xi(n)代表某段腦電信號時間序列。原始相位值范圍為[-π,π]。經過一個相位展開去除不連續性，從而得到修正相位，隨后對不同位點的信號xk(n)，xl(n)對瞬時相位差取平均得PLV指標:

N是所有時間點（樣本）個數，s1/s2代表尺度限制，Δs代表尺度范圍，f代表所在頻率范圍。若PLV為0，表示兩個信號間不存在相位耦合。若PLV為1則表示兩個相位完全同步。基于瑞利的PLV值檢驗對每個數值計算顯著性[14]，顯著性計算公式為：

為了提取顯著性連接，引入錯誤發現率，當假陽性比例期望q≤0.01時設定對應的數值為顯著性閾值。通過與每個通道隨機打亂樣本序列的替代數據的PLV對比，確定顯著性PLV值；顯著水平為原始數據和替代數據差值的Z分數；顯著概率由假陽性率修正，從而對多個對比進行修正。

1.2 復雜網絡可視化分析

復雜網絡結構龐雜、節點眾多、節點之間相互作用數量大且強度不一，導致其難以通過文字和表格形式一一呈現。如何能直觀地還原復雜系統中各節點的相互作用關系和強度，如何提供觀察網絡結構、揭示有價值信息的方法，這些問題已經成為復雜科學研究中的重要部分。力導算法、可視化框架和分析工具及系統[15]的相繼涌現使復雜網絡能夠應用于多個領域。目前有多個軟件（如UCINET、Pajek、Cytoscape、Gephi等）已經實現了包含大量節點網絡的可視化分析[16]，能提供基本的復雜網絡特征度量。

本文使用Pajek軟件，在癲癇患者大腦復雜網絡鄰接矩陣提取的基礎上，實現其大腦網絡的可視化呈現。

2 復雜網絡可視化結果

本研究的腦電數據采用國際通用的10-20電極安置系統，電極名稱分別為Fp1、Fp2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6、Fz、Cz、Pz，采樣率為250 Hz，采樣時間為長程信號記錄，從中提取出10 min的腦電數據進行實驗。數據來源于1例貴州醫科大學附屬醫院門診癲癇患者（男，30歲），排除因外傷或短期精神刺激而誘發的癲癇，其未接受過藥物治療或干預，核磁共振成像未觀察到明顯的腦區損傷或腫瘤，臨床診斷為原發性癲癇。原始腦電信號分被為delta（0.5～4 Hz）、theta（4～8 Hz）、alpha（8～13 Hz）、beta（13～30 Hz）、gamma（30～45 Hz）等5個頻率波段。多通道腦電記錄各腦區對應的記錄電極定義為網絡節點，各電極所記錄的腦電信號的相互作用定義為連邊，在本研究中為相位鎖定值。由于多通道腦電信號之間存在容積效應，信號源之間會相互干擾，引入相位成分計算各個腦區腦電信號之間的相位鎖定值，該方法目前被廣泛應用于大腦網絡的功能連接分析，能通過循環統計和錯誤發現率確定顯著性連接。在PLV的作用下，鄰接矩陣單元數值等價于PLV數值，即各節點之間作用強度由PLV數值表征。各個頻率波段組成的復雜網絡可視化可以通過Pajek軟件實現。gamma波段組成的功能連接網絡，通過改變網絡布局算法，可以調整網絡可視化結果，見圖1。

基于Pajek軟件的可視化能實現網絡直觀表達并能區分出節點連接強度最高的節點屬性，但由于不同頻率波段之間大腦節點作用強度不同，當節點連接過多時，無法直觀分辨出關鍵節點，因此引入最小生成樹算法對復雜網絡進行細致描述。最小生成樹（Minimum Spanning Tree，MST）是指在一個具有幾個頂點的連通圖G中，若存在一個子圖G'包含G中所有頂點和部分邊，且不形成回路，則稱G'為G的生成樹，代價（權重）之和最小者則稱為MST。依據MST確認通道網絡，可以確定整個全局通道關系，提供皮層腦電數據的唯一網絡結構。由于MST依賴于權重網絡，需要構造距離矩陣。本研究采用Dijkstra算法對不同癲癇患者大腦的距離矩陣提取MST，該算法是典型的單源最短路徑算法，用于計算一個節點到其他所有節點的最短路徑，主要特點是以起始點為中心向外擴展，直到終點為止，目前已經用于癲癇疾病分析[17]。腦電信號不同頻率成分（如delta和gamma）在不同節點之間的PLV作為復雜網絡的關聯矩陣，利用matlab中的函數“graphminspantree”實現對應復雜網絡最小生成樹的可視化。delta波段（圖2）和gamma波段（圖3）所在復雜網絡的最小生成樹，可以看出不同頻率波段中關鍵節點的部位和連接強度均有所差異。

圖1 基于Pajek軟件的 gamma波段復雜網絡可視化示意圖

圖2 基于MST的delta波段復雜網絡可視化示意圖

圖3 基于MST的gamma波段復雜網絡可視化示意圖

3 討論

腦電數據是大腦功能狀態的客觀反映，多通道腦電記錄是臨床常用的輔助診斷手段。由于腦電記錄時間長，數據量大，無法被直觀理解。如何尋找合適的數據表達方式并使得所有數據發揮作用、體現價值，是腦科學研究的重要組成部分。數據可視化的基本過程包括數據理解、數據表達及可視化。通過本文提出的復雜網絡可視化方法可將腦電反映的信息直觀表達。PLV方法能有效刻畫腦電記錄節點之間的相互作用強度。基本的節點和連接形式使得從整體上分析大腦功能狀態成為可能。基于最小生成樹的可視化表達則能有效提取出有效最短路徑及唯一拓撲結果，這就使大量無法直觀分析的臨床數據得以表達。

認知神經科學研究表明，腦電信號中的不同頻率成分對應著不同的功能狀態。如清醒狀態下腦電信號以alpha波段為主，在神經系統疾病中慢波振蕩（如delta波段）占據更多能量成分，gamma波段則更多地參與學習記憶等高級認知功能。delta頻率成分之間的耦合強度高于gamma波段頻率成分之間的耦合強度，與癲癇疾病中的慢波振蕩增強導致認知損傷加重等研究結論一致，見圖2和圖3。此外在不同頻率波段組成的復雜腦網絡中，delta波段中C3和F3表現出樞紐特性，而gamma波段中則是F3、F4、P3表現出樞紐特性，不同頻率成分的樞紐節點既有不同又有重合，可能預示著記錄電極F3對應的腦區參與該患者的癲癇病理，但具體作用機制還有待進一步研究。

4 結論

早期研究人員通過腦電地形圖能觀察到不同類型癲癇患者的EEG中，在整個大腦區域中各頻率波段能量分布有所不同，但難以從腦電地形圖中提出大腦網絡性能對應指標或度量參數。圖論是一種描述并度量網絡的數學語言，在引入隨機，小世界和無標度網絡模型后，圖論快速發展并大量運用于大腦神經科學研究。連接網絡分析能夠反映出大腦功能連接結構。基于PLV的大腦功能連接性分析能較好地反映大腦各腦區、各窄波頻率波段相位同步狀態。Pajek軟件實現了多通道腦電信號組成的大腦復雜網絡的有效可視化，通過改變網絡布局算法能有效觀測節點在網絡中的連接狀態和權重大小。MST有效提取出復雜網絡最小生成樹對應的唯一拓撲網絡結構，結果發現不同頻率波段組成的復雜網絡其唯一拓撲網絡結構與關鍵節點均有所差異。如何從龐雜的醫療數據中提取關鍵信息，并融合信息使其可視化，一直是神經科學研究中的熱點和難點問題。本文設計的癲癇患者大腦網絡可視化方法為深入研究癲癇作用機制提供了新途徑。通過可視化手段將長程記錄的多通道腦電信號表達為節點和連邊的組件，并提供直觀量化結果，為臨床輔助診斷提供了技術支持。

[1]Shorvon SD,Perucca E,Fish DR,et al[著].肖波,劉獻增,龍小艷,等[譯].癲癇治療學[M].北京:人民衛生出版社,2010.

[2]張方風,鄭志剛.復雜腦網絡研究現狀及挑戰[J].上海理工大學學報,2012,34(2):138-153.

[3]Dimitriadis SI,Laskaris NA,Tsirka V,et al.Tracking brain dynamics via time-dependent network analysis[J].J Neurosci Methods,2010,193(1):145-155.

[4]Stam CJ.Nonlinear dynamical analysis of EEG and MEG:review of an emerging feld[J].Clin Neurophysiol,2005,116(10):2266-2301.

[5]Quian Quiroga R,Kraskov A,Kreuz T,et al.Performance of different synchronization measures in real data:A case study on electroencephalographic signals[J].Phys Rev E,2002,65(041903):1-14.

[6]van Diessen E,Diederen SJ,Braun KP,et al.Functional and structural brain networks in epilepsy:what have we learned?[J].Epilepsia,2013,54(11):1855-1865.

[7]Prinz AA.Understanding epilepsy through network modeling[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(16):5953-5954.

[8]Onias H,Viol A,Palhano-Fontes F,et al.Brain complex network analysis by means of resting state fMRI and graph analysis:will it be helpful in clinical epilepsy?[J].Epilepsy Behav,2014,38:71-80.

[9]Dyhrfjeld-Johnsen J,Santhakumar V,Morgan RJ,et al. Topological determinants of epileptogenesis in large-scale structural and functional models of the dentate gyrus derived from experimental data[J].J Neurophysiol,2007,97(2):1566-1587.

[10]Burns SP,Santaniello S,Yaffe RB,et al.Network dynamics of the brain and infuence of the epileptic seizure onset zone[J].Proc Natl Acad Sci USA,2014,111(49):E5321-E5330.

[11]Jirsa VK,Stacey WC,Quilichini PP,et al.On the nature of seizure dynamics[J].Brain,2014,137(Pt 8):2210-2230.

[12]閆佳運,賓光宇,梁栗炎,等.基于單路腦電的睡眠分期判別方法研究[J].中國醫療設備,2015,30(12):34-37.

[13]Freeman WJ,Rogers LJ.Fine temporal resolution of analytic phase reveals episodic synchronization by state transitions in gamma EEGs[J].J Neurophysiol,2002,87(2):937-945.

[14]Achard S,Salvador R,Whitcher B,et al.A resilient,lowfrequency,small-world human brain functional network with highly connected association cortical hubs[J].J Neurosci,2006,26(1):63-72.

[15]吳彬彬,王京,宋海濤.基于Citespace的復雜網絡可視化研究圖譜[J].計算機系統應用,2014,23(2):7-16.

[16]李建勛,李維乾,郭蓮麗,等.企業研發團隊復雜網絡的可視化與描述[J].計算機系統應用,2013,22(11):209-212.

[17]Lee U,Kim S,Jung KY.Classifcation of epilepsy types through global network analysis of scalp electroencephalograms[J].Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys,2006,73(4 Pt 1):041920.

Investigation of Epilepsy Patients’ Brains Based on Complex Network Visualization

Epilepsy is a kind of brain disease accompanied by transient cognitive impairment. The objective metrics for clinical diagnosis and treatment evaluation of the disease is defcient because of the heterogeneity of the pathological mechanism. Multi-channel EEG (Electroencephalogram) recording is an important technique for monitoring of brain functions. In this paper,complex network visualization is adopted to investigate the overall state of brain functions in patients with epilepsy. Transient phase locking values are brought in to extract weighted frequency-dependent complex networks from resting state cortical EEG signals of epilepsy patients,then Pajek software and minimum spanning tree algorithm are introduced for depiction of these complex brain networks,which provides a systematic and global visualization framework for quantitation of brain characteristics of epilepsy patients,and lays a solid technical foundation for development of intuitive as well as effective auxiliary diagnostic tools for the future.

complex network;electroencephalogram;visualization;epilepsy;brain network

HE Yan1,2,YU Yun-li3,YANG Fan1
1. School of Biology &Engineering,Guizhou Medical University,Guiyang Guizhou 550004,China;2. School of Life Science and Technology,Xi’an Jiaotong Univeristy,Xi’an Shaanxi 710049,China;3. Department of Neurology,The Affliated Hospital of Guizhou Medical University,Guiyang Guizhou 550004,China

R742；R318

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.09.009

1674-1633(2016)09-0039-04

2016-04-12

2016-05-05

國家自然科學基金項目（81460206）；貴州醫科大學博士啟動基金項目（院博合J2014[003]）。

何艷，博士，副教授，主要研究方向為復雜網絡與復雜系統，神經信息工程。

通訊作者郵箱：smileconfdence@163.com