恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床效果

陳民 胡鵬 徐小國 司進枚 李青青

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恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床效果

陳民 胡鵬 徐小國 司進枚 李青青

慢性乙型肝炎(CHB)嚴重威脅人類身體健康，CHB患者中因乙型肝炎病毒活動，引發肝臟損害，最終導致肝硬化，嚴重甚至引發肝硬化失代償、肝癌[1]。研究顯示，肝硬化代償期患者未進行抗病毒治療，5年內肝硬化失代償發生率約為20%[2]。失代償期乙型肝炎肝硬化患者首選耐藥基因屏障高的藥物，可選擇單用恩替韋卡(ETV)或聯合應用無交叉耐藥的藥物例如拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，但目前臨床仍缺乏單獨用藥還是聯合用藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效顯著的報道[3]。本文通過對我院收治的280例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機分組，討論恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的意義，現報道如下。

資料和方法

一、研究對象

納入標準：①納入對象參考2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期肝硬化的診斷標準[4]；②經腹部B超、CT及MRI檢查證實肝硬化；③患者肝功能Child-Pugh評分≥7分；④患者既往未服用過核(苷)酯類抗病毒藥物。排除標準：①合并甲型、丙型等其他類型肝炎感染的患者；②酒精性肝硬化、藥物性肝硬化及其他原因肝硬化的患者；③伴有免疫缺陷的患者；④伴有嚴重的腎功能、心功能障礙的患者；⑤具有凝血功能障礙的患者。

選取本院傳染病科2012年1月～2015年1月收治280例失代償期乙型肝炎肝硬化患者進行回顧性分析，根據治療方法分為聯合組161例和單藥組119例。

聯合組161例，其中男性114例、女性47例，年齡47～75歲，平均(56.2±8.8)歲，ALT (89.4±47.6) U/L、AST (94.9±51.3) U/L，Alb (28.9±3.5) g/L、HBV DNA (5.1±1.2) log10拷貝/mL、HBeAg(+)90例，Child-Pugh評分(8.2±0.9) 分。單藥組119例，其中男性90例、女性29例，年齡49～77歲，平均(57.8±9.6)歲，ALT (98.2±51.3) U/L、AST (104.7±58.6) U/L，Alb (29.1±3.6) g/L、血清HBV DNA (5.3±1.2) log10拷貝/mL、HBeAg(+)65例，Child-Pugh評分(8.3±1.0) 分。兩組患者的上述基礎資料差異無統計學意義(P>0.05)。

二、治療方法

聯合組應用拉米夫定+阿德福韋酯治療，拉米夫定(葛蘭素史克)100 mg/次，1次/d，阿德福韋酯(正大天晴)10 mg/次，1次/d；單藥組給予ETV治療，ETV(中美上海施貴寶，批號：H20052237)0.5 mg/次，1次/日，兩組均連續治療48周。

三、觀察指標及檢測方法

檢測并比較治療前、治療12周、24周、48周時兩組患者的血清HBV DNA、HBeAg陽性率、HBV DNA陰性率的情況；比較兩組患者治療前、治療24周、治療48周ALT、AST、總膽紅素(TBil)、凝血酶原時間(PT)及Child-Pugh評分變化；觀察兩組患者治療過程中的不良反應。

應用熒光PCR檢測儀測定血清HBV DNA水平，應用ELISA檢測HBV血清標志物水平，通過全自動生化分析儀檢測患者肝功能。

四、統計學方法

結 果

一、兩組患者的病毒學檢測結果

治療前、治療12周、治療24周、治療48周聯合組和單藥組患者組間的HBV DNA定量測定值、HBeAg陽性率、HBV DNA陰性率差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者在治療后12周、治療24周、治療48周的HBV DNA定量測定值、HBeAg陽性較治療前均呈顯著降低的趨勢(P<0.05),HBV DNA陰性呈顯著升高的趨勢(P<0.05，見表1)。

二、兩組患者的肝功能指標比較

治療前、治療24周聯合組和單藥組患者組間的ALT、AST、TB、PT及Child-Pugh評分差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者在治療24周、治療48周的ALT、AST、TB、PT及Child-Pugh評分較治療前均呈顯著好轉(P<0.05)；治療48周時，單藥組患者的ALT、AST及Child-Pugh評分顯著的低于聯合組(P<0.05，見表2)。

三、兩組患者的不良反應比較

治療過程中兩組患者出現腎功能損害、上消化道出血、肝性腦病及死亡的病例差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表1 兩組患者的病毒學檢測結果

表2 兩組患者的肝功能指標比較(±s)

表3 兩組患者的不良反應比較[例，%]

討 論

慢性乙型肝炎包括：免疫耐受階段、清除階段、非活動復制階段和再治療階段[5]。其中免疫耐受時HBV復制活躍，但未見肝臟組織異常變化，或部分患者僅表現出輕度肝纖維化。在免疫清除或再治療階段為肝硬化高發期，在此階段免疫活躍，肝內出現壞死、炎癥反應，纖維組織經過反復增生，導致肝硬化[6]。高病毒載量患者肝硬化發生率明顯提高，觀察發現慢性乙型肝炎患者病史，具有高乙型肝炎病毒DNA載量患者肝硬化發生率明顯提高[7-8]。患者血清HBV DNA水平在HBeAg陽性患者中對肝臟疾病病死率具有較好的預測作用。

失代償期乙型肝炎肝硬化患者，HBV DNA復制可引發肝臟病變。應用抗病毒治療可有效降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者病死率，甚至改善患者臨床癥狀，避免肝移植。失代償期乙型肝炎肝硬化患者應用抗病毒治療結果經Meta分析顯示：經48周抗病毒治療，患者生化指標、臨床癥狀及病毒學結果均有所改善[9]。核苷類似物對含有病毒應答的肝硬化患者可抑制肝臟進展。乙型肝炎肝硬化失代償期患者HBV DNA陽性即可進行抗病毒治療，有效抑制病毒激活。失代償期乙型肝炎肝硬化患者應用干擾素治療可導致病情加重，細菌感染幾率更加[10]。核苷類似物可有效抑制乙型肝炎病毒復制，抑制HBV DNA。口服抗病毒藥可改善患者血清和生化指標，抑制肝纖維化。

拉米夫定為臨床常用的慢性乙型肝炎核苷酸類似物，抗病毒治療1年耐藥率約為14%，治療2年后耐藥率為39%，治療3年后耐藥率為50%[11]。HBV DNA發生耐藥，患者對拉米夫定反應性下降，加重肝病進展。長期服用拉米夫定可增加耐藥率，使患者肝功能下降，導致肝病迅速發展，嚴重甚至導致肝衰竭。阿德福韋酯抗病毒起效慢，起效時間可長達3個月，抗病毒作用較差，可能導致患者出現腎毒性，由此限制阿德福韋酯在失代償期乙型肝炎肝硬化患者中作為一線抗病毒藥物的應用。

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷酸類似物，作為體內三磷酸鹽，可競爭HBV多聚酶，從而有效抑制乙型肝炎病毒復制。在慢性乙型肝炎防治指南中指出，失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療可應用拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，或選擇恩替卡韋等高耐藥基因屏障的抗病毒藥物治療。但目前臨床尚缺乏對兩種方案治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效的比較[12]。

本研究顯示，失代償期乙型肝炎肝硬化患者分別應用恩替卡韋、拉米夫定聯合阿德福韋酯治療，兩組患者治療效果無顯著差性異(P>0.05)。聯合組和單藥組患者間的HBV DNA定量測定值、HBeAg陽性率、HBV DNA陰性率、ALT、AST、TB、PT及Child-Pugh評分差異均無統計學意義(P>0.05)。綜上所述，失代償期乙型肝炎肝硬化患者延緩肝臟病變可提高患者生活質量，提高生存率，有效抑制病毒復制臨床治療的關鍵。拉米夫定聯合阿德福韋酯或單用恩替卡韋均可降低HBV DNA水平，降低耐藥率，改善肝臟功能，臨床值得推廣應用。

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(本文編輯：茹素娟)

220600 江蘇沭陽 沭陽縣人民醫院感染科

2016-06-25)