長期服用苯妥英鈉致肝硬化1例

邵幼林 吳劍明 張鎖才 周根法 史羅明 馬春明 鄭劍 郭風彩

?

·病例報道·

長期服用苯妥英鈉致肝硬化1例

邵幼林 吳劍明 張鎖才 周根法 史羅明 馬春明 鄭劍 郭風彩

患者，男，56歲，23歲時車禍“顱腦外傷”后開始出現“癲癇”發作，29歲開始服用苯妥英鈉(phenytoin, PHT)治療，持續使用至34歲后間斷服用，至48歲時因癲癇發作頻繁再開始每天服用(療程中PHT100～300 mg/d)，至2015年12月患者因“上消化道出血”住院，診斷為“肝硬化”。患者平時能參加工廠一般工作，患者否認肝炎病史，無其他疾病史，無肝炎家族史，不飲酒，不長期使用其他藥物。入院查體：慢性肝病面容，貧血貌、肝掌蜘蛛痣陽性，脾臟腫大，腹水征陽性，雙下肢凹陷性水腫，無K-F環，余無異常。入院后檢查肝功能顯示低白蛋白血癥，血常規顯示三系下降，排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，EB病毒、巨細胞病毒感染，排除自身免疫性肝病，排除銅/鐵代謝異常，排除心臟、下腔靜脈/肝靜脈異常。彩超提示肝硬化、腹水，脾臟腫大，胃鏡顯示食管胃底靜脈曲張。臨床診斷“1.藥物性肝硬化(失代償期)，2. 門脈高壓性上消化道出血；3.癲癇”，給予生長抑素、止血敏、利尿、支持等治療，出血停止后予普萘洛爾預防出血，經精神科會診后改用“丙戊酸鈉”抗癲癇治療。

討論PHT通常被稱為二苯乙內酰脲，是最為常見的一種抗癲癇藥。因其血藥濃度的治療劑量和中毒劑量十分接近，臨床應用中不良反應多，部分患者服用PHT會發生藥物過敏，典型的皮疹、淋巴結腫大和發熱，如果繼續使用可發生藥物性肝損傷[1，2]，服用PHT 1至8周后約1/10 000至1/1 000患者發生明顯肝臟炎癥[3]。可從輕微的肝損傷到大片的肝壞死，雖然膽汁淤積型肝損傷和混合型肝損傷也報道，但通常為肝細胞型肝損傷[1，4，5]。本文首次報道1例長期服用PHT導致肝硬化的病例，并簡單綜述PHT致肝損傷的機制。

一項前瞻性研究發現，盡管在ICU標準劑量給藥的情況下，PHT血藥濃度仍存在巨大差異(最高濃度是最低濃度的2倍)。PHT標準劑量給藥(15～20 mg/kg負荷劑量，按50 mg/min的速度靜脈注射在給藥，300 mg維持劑量分次靜脈給藥)的情況下第1天只有38.24%的患者為治療濃度，而20%的患者達毒性濃度，到第5天時，達治療濃度和毒性濃度的患者分別為29.41%和23%。其差異潛在的機制包括血清白蛋白水平改變和多藥相互影響中藥物代謝的改變[6]。

PHT為零級藥代動力學的典型，易造成血藥濃度不成比例地升高，出現劑量相關的毒性。血清中90% PHT以白蛋白結合形式存在，當血清白蛋白降低時必須調整給藥劑量。在低蛋白血癥時，游離PHT濃度可改變臨床情況。在監測治療和毒性濃度時，游離PHT濃度較總PHT濃度更為可靠[7]。血清PHT水平應在靜脈注射2～4 h或口服給藥后24 h后測量。

PHT經CYP羥基化形成的羥基苯妥因鈉(HPPH)，HPPH可進一步氧化形成的PHT鄰苯二酚[8]。體外研究表明，PHT鄰苯二酚可以在人類肝微粒體經由CYP2C19和CYP2C9催化形成蛋白加合物，后者可能與PHT誘發的超敏反應有關[9]。還原性谷胱甘肽(GSH)和半胱氨酸可抑制PHT鄰苯二酚蛋白加合物共價鍵形成而改善肝功能[10]。CYP依賴的反應代謝物形成是藥物性肝損傷的最常見機制，其導致免疫性組織損傷或靶細胞死亡[11]。

初始損傷或死亡的肝細胞觸發釋放損傷相關分子模式(DAMPs)，DAMPs通過Toll樣受體(TLR)激活如T淋巴細胞和巨噬細胞之類的先天性免疫細胞分泌的細胞因子和趨化因子，參與免疫介導的肝損傷[12,13]。

體內外研究均表明PHT代謝可產生活性氧自由基(ROS)[14-15]。PHT為CYP3A4的誘導劑，二者聯用可誘發對乙酰氨基酚的肝毒性[23]。由此可見，PHT可以被CYP的抑制劑抑制而導致毒性增加，也可以作為CYP的誘導劑而引起其他藥物的毒性。

總之，PHT誘導的肝損傷與血清白蛋白水平、肝臟GSH水平、CYP氧化代謝、固有免疫反應、Th17細胞介導的炎癥和藥物的相互作業有關。PHT導致的肝損傷多是自限性的，可停藥后1至2個月內恢復。然而，如果輕微的肝損傷未受重視，在肝損傷之后仍持續或反復使用，肝損傷可能較嚴重，甚至致死。本例患者進展至門脈高壓性上消化道出血才首次被診斷為肝硬化，排除其他導致肝損傷的原因后，綜上PHT導致肝損的機制，考慮藥物性肝硬化應該成立，如患者病情更早被發現，在病理學的支持下或許更有說服力。

[1] Taylor JW, Stein MN, Murphy MJ,et al. Cholestatic liver dysfunction after long-term phenytoin therapy. Arch Neurol， 1984, 41: 500-501.

[2] Velasco MJ, McDermott J.Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome and hepatitis induced by phenytoin.Int J Dermatol, 2014, 53: 490-493.

[3] Mullick FG， Ishak KG. Hepatic injury associated with diphenyl-hydantoin therapy. A clinicopathologic study of 20 cases. Am J Clin Pathol, 1980, 74: 442-452.

[4] Altunta Y, Oztürk B, Erdem L, et al. Phenytoin-induced toxic cholestatic hepatitis in a patient with skin lesions:case report.South Med J, 2003, 96: 201-203.

[5] Sawsan AF, Nihad A, Sally AE,et al.Phenytoin-induced acute liver injury case report: possible drug interactions and risk factors.Ain-Shams J Anesthesiol, 2013, 6:329-331.

[6] Pillai LV, Vaidya N, Khade AD,et al. Variability of serum phenytoin level in critically ill head injured patients in ICU. Indian J Crit Care Med, 2008, 12: 24-27.

[7] Roy AK, Mahoney HC, Levine RA. Phenytoin-induced chronic hepatitis. Dig Dis Sci, 1993, 38: 740-743.

[8] Munns AJ, De Voss JJ, Hooper WD,et al.Bioactivation of phenytoin by human cytochrome P450: characterization of the mechanism and targets of covalent adduct formation. Chem Res Toxicol, 1997, 10: 1049-1058.

[9] Cuttle L, Munns AJ, Hogg NA,et al.Phenytoin metabolism by human cytochrome P450: involvement of P450 3A and 2C forms in secondary metabolism and drug-protein adduct formation. Drug Metab Dispos, 2000, 28: 945-950.

[10] Roy D, Snodgrass WR. Covalent binding of phenytoin to protein and modulation of phenytoin metabolism by thiols in A/J mouse liver microsomes. J Pharmacol Exp Ther, 1990, 252: 895-900.

[11] Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature, 2002, 418: 191-195.

[12] Huang H, Tohme S, Al-Khafaji AB,et al.Damage-associated molecular pattern-activated neutrophil extracellular trap exacerbates sterile inflammatory liver injury. Hepatology, 2015, 62: 600-614.

[13] Oo YH, Shetty S, Adams DH. The role of chemokines in the recruitment of lymphocytes to the liver. Dig Dis, 2010, 28: 31-44.

[14] Winn LM, Wells PG.Phenytoin-initiated DNA oxidation in murine embryo culture, and embryo protection by the antioxidative enzymes superoxide dismutase and catalase: evidence for reactive oxygen species-mediated DNA oxidation in the molecular mechanism of phenytoin teratogenicity. Mol Pharmacol, 1995, 48: 112-120.

[15] Winn LM, Wells PG. Maternal administration of superoxide dismutase and catalase in phenytoin teratogenicity. Free Radic Biol Med, 1999, 26: 266-274.

[16] Brackett CC, Bloch JD. Phenytoin as a possible cause of acetaminophen hepatotoxicity: case report and review of the literature. Pharmacotherapy, 2000, 20: 229-233.

(本文編輯：茹素娟)

213001 江蘇省常州市第三人民醫院肝病科

邵幼林，Email: syl84289@aliyun.com

2016-07-04)