個體化精準診療：臨床中的發展與挑戰（下）

張博語，范應威，朱明宇，廖洪恩

清華大學 醫學院 生物醫學工程系，北京 100084

個體化精準診療：臨床中的發展與挑戰（下）

張博語，范應威，朱明宇，廖洪恩

清華大學 醫學院 生物醫學工程系，北京 100084

隨著治療技術的進步以及病人對個體化治療需求的增加，相關的診斷和治療技術的臨床應用速度也得到了提高。診斷和治療技術的有機整合，例如影像學診斷和微創治療器械的集成化，提升了微創診療的精度。本文綜述了臨床診療的關鍵技術和研究現狀，通過臨床精準治療方式和新型診療整合系統闡述了新型治療手段和治療器械設備、針對個體特性的治療和用藥、融合多種診療方式的微創診療一體化在臨床上的重要意義，并對臨床應用過程中個體化精準診療技術的發展與挑戰展開了分析討論。

精準治療；個性化治療；診療一體化系統

隨著醫學影像、基因檢測、干細胞治療、數字化診療設備等技術的發展，醫學診斷與治療方式更加多樣化、定量化，診療結合更加緊密。然而臨床診斷和治療過程中仍存在一系列復雜的難題，具體表現為：① 術前評估階段對病人的各項病理及生理信息獲取不夠全面，因對病變性質和范圍評估不足可能導致治療策略的失誤；② 在手術中難以對病變組織和正常組織進行精準區分定位以及無法及時應對組織術中形變，都將可能導致切除的范圍過小或者過大，降低手術的成功率；③ 部分操作障礙區和觀察盲區的手術操作也面臨巨大挑戰；④ 診斷和治療分離、術前術中脫節也將很大程度上對診療結果有負面作用；⑤ 對于手術之外的藥物治療手段，不同藥物對于不同病人的有效性和副作用不同，目前還無法做到“對人下藥”，普遍存在因缺乏精準用藥方案而產生藥物療效低和副作用大等問題。

社會醫療需求的不斷增長使個體化精準診療得到日益廣泛的重視，結合多種診斷方式共同實現對疾病的定性和定量評估，明確病變性質和范圍，結合每個病人的臨床表現選擇最優的治療和給藥方案顯得尤為重要。個性化精準診療的研究主要涉及智能醫學影像/信息診斷、精準診療整合儀器/系統，以及個體化介入/生物/藥物治療等領域。目前國內外研究機構、醫療企業和臨床醫生在相關領域的貢獻正在不斷地促進醫學領域的發展并逐步實現個體化的精準醫學診療。

臨床中的個體化精準診療取決于3個方面的發展：①智能醫學影像/信息診斷；② 可量化、可控、可視化的有效治療；③ 充分利用有效診斷數據的精準診療整合儀器/系統。本綜述（上）已經全面闡述了傳統影像診斷、混合成像診斷、新型診斷方式等精確獲取診斷數據和直觀可視化的手段。本文將對臨床診療的研究現狀與關鍵技術進行分析，闡述新型治療方式和治療設備、針對個體特性的治療和用藥以及將新型診斷和治療方式融合的診療整合系統在臨床上的重要意義，并對精準診療的發展與挑戰展開分析討論。

1 微創精準治療

手術治療方式由傳統外科、顯微外科逐漸過渡到微創外科手術，激光燒蝕、電刀、超聲刀、電凝器等手術工具和一系列針對不同部位設計的專用配套器械使得手術治療更高效、安全。手術器械的提升以及新的手術輔助設備相比于傳統的手術刀有著極大的優勢，讓治療器械逐漸走出“冷兵器”時代，極大地提升了手術的精確性。醫用顯微鏡作為顯微外科的標志在腦外科被廣泛應用。清晰的手術顯微鏡、放大的手術視野讓醫生對病灶區域位置和邊界判斷得更準確，使用熒光、光譜等方式輔助觀察，為病灶零殘余切除提供了保證[1]。內窺鏡、微創器械的廣泛使用是微創外科的標志。隨著計算機、醫學工程、影像等技術的發展，出現了具有更高精準性和靶向性的手術治療方式以及相應的新型器械和手術機器人系統，為診斷和治療的有機結合及實現診療一體化提供了條件。相信不久的將來，新的診療手段將大大提高重大疾病的診療質量和準確性。

1.1 納米材料—熱療/藥物傳輸系統

納米材料因其對腫瘤靶細胞、組織和配合體的有效作用及對腫瘤的準確實時監控而被廣泛研究[2]。納米材料通常指尺寸在1～100 nm之間的一類顆粒，具有極佳的分散性，可以很順利地穿透微血管、粘膜等到達病變組織部位。研究發現，某些化學物質制備成的納米材料，往往具有獨特的物理化學性質，具有醫學成像和疾病治療的潛力，如磁性納米材料可以實現MRI成像和磁感應熱療；具有光熱轉化特性的納米材料可以實現光熱成像、光聲成像并且進行光熱治療。由于納米材料容易被修飾，基于納米生物技術的相關診斷和治療系統也逐漸得到發展，通過在納米材料中引入熒光標記物、放射性物質可以同時實現造影和熱療。

此外，基于納米的藥物傳遞系統是實現未來個體化診療的潛在選擇[3]，現有的技術手段已經可以在納米顆粒外再包裹一層高分子多聚物，使得納米材料作為載體可以同時攜帶多個不同的功能基團，如特異性針對某種疾病抗原的抗體、多糖、多肽等。經過修飾后的納米材料作為靶向探針引導納米顆粒富集到特定的病變組織或病變區域，然后通過相應的成像方法可以獲得病變的結構和病理信息。如果再將有關的藥物分子連接到納米材料上，就實現了靶向治療。較小的尺寸、作為載體的通用性，以及獨特的“納米特性”，這些都使得納米材料在微創無創診療領域展現出極為廣闊的應用前景。

1.2 光動力治療

光動力治療是一種利用光敏劑在腫瘤組織細胞和正常組織細胞間親和力、滯留時間的差異，利用特定波長光照激活光敏劑，產生具有細胞毒性的活性氧物質，從而快速殺死腫瘤細胞的治療方式[4]，其具有副作用小、有效、可與其他療法協同、可重復性等優點，該治療方式目前已經應用于臨床，為難以進行傳統治療的患者提供了新的治療機會。

光敏劑、光源和氧分子是光動力治療的3個重要組成部分。光敏劑的光動力活性、光吸收特性、光毒性和靶向性是近年來光敏劑選擇的重要因素和研究的重點，目前以卟啉衍生物為代表的第一代光敏劑在臨床上廣泛使用[5]，5-ALA、酞青類、血啉甲醚等第二代光敏劑基本已進入臨床研究階段，具有光敏期短、單態氧產量高等優點[6-7]。第三代光敏劑重于提高光敏劑的靶向性，是近幾年研究的熱點，通過表面交聯具有靶向作用的化學物質（抗體、多肽、酶等）或結合納米材料實現靶向輸送和特異性激活，促進了光物理學、光化學和藥物動力學等領域的發展[7-8]。

目前相關研究者正在積極開展靶向性光敏劑、光源控制以及深層組織器官治療時光傳輸裝置、臨床藥物劑量的精確量化和治療作用機理的研究，這些研究對提高癌癥的臨床診療靶向性和精準性有著重要的意義。

1.3 聲學集束聚焦治療

所謂聲學集束聚焦治療，是指通過聲學聚焦方式實現定點能量集中，從而使局部溫度升高或者局部發生微化學反應，從而達到疾病治療的效果。本文介紹兩種常見的治療方式，一種是高強度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU），另一種是聲動力治療（Sonodynamic Therapy，SDT）。

高強度聚焦超聲，簡稱HIFU，是指一種將超聲在生物組織中的傳播聚集起來，形成一個高強度焦點并采用聚焦方式在人體內達到高熱，引起組織局部壞死、焦化且不會對周圍正常組織造成傷害的治療方式[9]。HIFU在人體內產生的效應主要包括熱效應、空化效應、對化療的增強作用以及提高機體的免疫功能。其中，熱效應在HIFU治療的過程中發揮了主要的作用，與傳統的熱療不同，HIFU能在1 s內使靶組織迅速升溫至60 ℃以上，導致蛋白質變性，而使靶組織發生不可逆凝固性壞死，其顯著特點是對靶區組織起直接殺傷破壞作用，而不損傷周圍正常組織。這說明HIFU對組織的損傷具有很高的精確性和可控性，具有“刀”的特征。通常稱這種殺死腫瘤細胞的方法為“熱切除”[10]。

聲動力治療，簡稱SDT，是指利用超聲對生物組織的高穿透能力，將超聲聚焦于生物組織的某一層深度部位，從而激活一些聲敏藥物，使其發揮作用產生相應的抗腫瘤效應，達到腫瘤治療的目的[11]。聲動力治療的主要機理在于高強度的超聲照射到腫瘤區域后，會激發腫瘤細胞中的聲敏物質（血卟啉等）發生電子躍遷，當其從激發態回歸低能態時，會釋放能量并生成三價血卟啉，三價血卟啉的狀態不穩定，會很快分裂并釋放氧基自由基，從而達到殺傷腫瘤細胞的目的。

聲學集束聚焦治療目前在臨床有許多方面的應用。在腫瘤學方面，可以利用HIFU、SDT實現腫瘤的消融；在泌尿外科方面，HIFU可以實現胰腺腫瘤等疾病的治療[12-13]。未來，聲學集束聚焦治療技術將朝著更加精密化、小型化的方向發展，在更多醫學領域輔助醫生實現精準治療。

1.4 微創手術器械治療

微創和非侵入性手術領域的研究進展與成果非常顯著。與傳統的診斷和治療相比，在微創手術的推廣研究和臨床試驗過程中，醫學影像從主要的診斷方式轉變成治療和介入的輔助工具。手術過程中依靠影像提供全局導航和局部靶向定位信息進行引導[14]，通過與微創手術器械協同工作，實現精準治療。

近年來，基于醫學影像引導或增強顯示的微創器械治療方式在腦外科、骨科、血管介入、肝膽外科等重大疾病臨床治療中不斷成熟。影像引導定位進行經皮穿刺是腦外科、骨科微創手術的常用方式，可實現腫瘤內放療、囊腫抽吸、內窺鏡治療以及骨科植釘等。血管外科、心內科等常用的影像引導介入治療方法是使用導管、導絲、支架、旋磨器、封堵器等器械進行血管狹窄、主動脈夾層等大部分血管疾病的治療，具有很好的臨床效果。消化內鏡、腹腔鏡、骨科內窺鏡等配合相應的微創手術器械如電刀、超聲刀、夾鉗、激光等可在內窺鏡影像引導下進行微創治療。

然而臨床上微創手術器械治療方式仍存在諸多問題，如治療時周圍血管和重要區域的保護問題、狹小空間下的視野小和手眼協調問題、復雜腔道中容易“迷路”和精確定位、大面積組織切除和血管斷端吻合重建等。為了實現周圍損傷小、更加精準的微創治療，迫切需求適用于精準、微創手術的治療器械和治療方法。未來，更多靈活、高可控和高效的微創器械，高清和高分辨率的醫學影像以及術中精確器械定位和跟蹤導航的臨床應用對微創外科發展有重要意義。

1.5 新型靈活手術機器人治療

手術機器人的產生和臨床應用開啟了外科手術的新紀元。手術機器人具有特殊機械設計、自動化控制技術和傳感反饋技術，其優勢在于高靈活性、高穩定性和高準確性，能夠在狹小空間實現更穩定、精細的手術操作。手術機器人小型化、模塊化以及智能化成為其發展的趨勢。

目前，各個國家都在積極開展新型手術機器人的研究和臨床推廣，從應用范圍上可以分為通用手術機器人和專科手術機器人。最常見的通用手術機器人是美國Intuitive Surgical公司生產的Davinci手術系統[15]，在肝膽外科、心臟外科、泌尿外科等已經驗證其先進性和穩定性，得到各國臨床醫生和患者的認可。專科手術機器人具有較強的疾病針對性，比如胎兒外科手術機器人、眼科手術機器人、骨科手術機器人、應用于肝膽外科的單孔腹腔鏡手術機器人、血管外科中用于取代人手操作的導管導絲介入機器人、適用于胃腸疾病的自然腔道手術機器人和可重構模塊化手術機器人等[16-20]，新型的手術機器人研究為微創或無創治療創造了條件。

機器人輔助手術作為未來精準醫療發展的必然趨勢，正在形成新型的、前沿性的科學領域。建立基于機器人手術的術前規劃、術中操作、術后評估體系是實現數字化醫療以及未來的遠程醫療的關鍵。同時其本身的安全性、人機友好以及機器人使用和培訓標準將是機器人系統臨床應用過程中面臨的巨大挑戰。

2 精準診療整合系統

精準診療整合系統中包含具有診斷和治療的子系統，兩者協同工作，能完成術中精準、智能、無創的診斷和治療，新的診斷和治療技術的發展有助于整合精準診療系統[21]。目前，基于熒光或放射標記物的藥物傳輸系統和原子量子團探針的術中信息引導下的微創或無創治療的相關研究不斷深入[22]。除此之外，基于內窺鏡、熒光、超聲等的新型診療整合系統已在臨床中開展。

2.1 基于靶向探針的診療系統

納米材料、生物小分子等經過靶向性功能基團修飾成為靶向探針，在病灶區域有富集現象。搭載相應的成像標記物和治療藥物等，最終可實現診療結合。

一種被廣泛研究的應用于標記癌組織的納米粒是量子原子團探針[23]。結合像原子量子團探針一樣的熒光標記的納米粒和針對癌癥組織有特殊作用的抗生素能夠成為一種治療癌癥的可選擇解決方案[24]。在基于介質的診療一體化中，納米材料具有廣泛的應用。多功能的納米材料為癌癥的診斷和治療提供了多種機會，如使用了磁性納米材料對癌癥成像和靶向治療提供了方便新型的方式[25]。使用納米粒子的診療系統中，納米粒子的尺寸對成像診斷和治療意義重大，不同尺寸的納米粒子在診斷和治療中的效果是不同的[26]。因此，在影像診療中選擇合適的納米材料至關重要。

結合靶向探針有助于精準診斷及制定用藥方案，精準的用藥可提高病人的治療效率；結合基因、免疫、干細胞等治療技術，可在精準用藥的同時提高病人的痊愈能力。

2.2 基于術中超聲的診療系統

超聲成像具有無創無輻射等優點，在超聲圖像引導下實現病變的治療是微創手術的重要選擇方式。因此術中超聲結合高能聚焦超聲或手術機器人實現術中的精準診斷和治療成了研究的熱點。

結合超聲和機器人技術的診療系統，可微創或非侵入式的在圖像引導下實現對腎結石的治療[27-28]。通過最小化伺服系統的誤差來增加治療效率和確保病人治療過程中的安全性。超聲圖像引導內鏡的定位可實現微創的胎兒手術[29]，該系統不需要任何的外部定位器械，即可完成術中精準的手術定位。使用基于術中的3D超聲和導管路徑，可實現分支血管的定位，并采用圖像引導實現導管介入治療口腔癌[30]。

采用超聲圖像引導的診療系統將會在手術過程中達到微創、無輻射的效果，能在術中觀察軟組織的形變，同時采用HIFU等治療方式對組織深部的病變進行治療。因此基于超聲的診療系統將會在微創診療中發揮重要作用。

2.3 基于內窺鏡的診療系統

內窺鏡可應用于體內的幾乎所有部位，既可診斷也能治療，非常契合醫療器械早期診斷及低創傷治療的發展方向，是醫療器械的重點發展領域之一。

微創手術尤其是自然腔道手術和單孔腹腔鏡手術的出現，使得傳統的內窺鏡器械已無法滿足手術需求。基于內窺鏡的診療系統從診療一體化的理念出發，以內窺鏡作為微創手術診斷與治療的載體平臺，能實現實時診斷并且快速原位治療，使診斷治療過程無縫銜接。如何進一步提高內窺鏡的早期病變診斷能力和實現復雜病變的腔內治療已成為目前迫切需要解決的問題。為了解決上述問題，需要同時考慮兩個方面：① 開發新的早期診斷技術，如集成光譜、超聲、分子成像、共聚焦顯微等以提高內窺鏡的早期診斷能力；② 開發新的治療方法和技術以擴大內窺鏡的治療范圍（能治療更多、更復雜的疾病）。典型例子包括日本、美國和英國等研究單位研制的多個靈活蛇形攝像頭和手術治療器械、適用于自然腔道手術和單孔腹腔鏡手術的內窺鏡設備以及內窺鏡與機器人技術結合的診療系統[31-32]。基于內窺鏡的診療系統為微創手術提供了更穩定、舒適的診斷和治療手術平臺，為臨床的推廣和精準診療手術奠定了基礎。

2.4 基于熒光的診療系統

熒光作為臨床診斷的有效手段，結合導航技術和手術器械，在診療系統整合中有巨大潛力，基于熒光的診療系統中通過熒光采集和分析獲得診斷信息，通過激光、射線等完成腫瘤的消融手術，實現微創診療。

熒光成像及光譜分析在計算機輔助診斷的過程中具有重要意義，最近使用5-ALA熒光引導激光燒蝕精準神經外科手術診療系統，該熒光光譜分析的診療系統在動物臨床試驗中得到了驗證[33]。通過術前的MRI圖像定位腦腫瘤的位置，術中的高分辨率熒光精準定位腫瘤邊界，實現術前術中的圖像引導和術中腫瘤的精準激光消融。采用熒光引導的紫外線放療可治療轉移性胰腺腫瘤[34]。熒光引導手術的killer-reporter病毒靶向治療軟組織肉瘤技術實現了較好的腫瘤治愈，同時已經在臨床一期實驗，不久的將來將會在臨床中轉化[35]。

當前的熒光引導手術逐步成為研究熱點，尤其是在殘余腫瘤的切除研究中，殘余腫瘤的切除受限于醫生的手和眼，因此，使用熒光引導可以用作眼，清晰分辨手術中的殘余腫瘤；而激光消融等治療方式就是醫生的手，精準去除手術中的殘余腫瘤。兩種方式的有機結合，可高精準地完成手術中殘余腫瘤的切除，提高了手術治愈率并減少了腫瘤的復發。

3 總結與展望

個性化精準診療并不是簡單地把傳統與非傳統的器械或技術結合。實現精確、有效治療的關鍵在于不同診斷模式的應用與不同模式間的協同組合，從而確保給出可靠、及時的診斷結論。同樣，治療模式需與診斷模式相匹配，能對診斷后確定的病灶進行原位治療。實現這個目標的一般方向或趨勢有3個：① 對傳統診斷和治療技術進行提升，并與現有技術結合；② 開發適用于精準、微創手術的新的診斷或治療技術；③ 為智能醫療系統整合實現新的診療一體化方案。

醫學影像在成像核心設備開發以及關鍵技術方法研究上經過長期快速發展，多種模態數據融合能夠實現更好的協同效應，取長補短，從而提供更加豐富和準確的病理生理結構信息。個體化治療得益于以微流控芯片為載體的分子診斷技術、以抗體、基因、多功能納米顆粒、光動力療法等為研究對象的靶向診療技術的發展。目前，以實時定量PCR、微陣列芯片和測序技術為目標的分子診斷儀器系統開發已經成為國際上的研究熱點。而抗體偶聯物在國際上已成功應用于靶向治療，靶向治療的效果仍有待提高。此外，抗體偶聯物在分子影像方面具有很大的應用前景，可實現對病變區域的準確診斷與精準定位，提高手術成功率。分子影像或者基因診斷在臨床上的應用大大推進了個體化精確診療，可針對病人的個體性差異，對疾病進行全面評價并提出個體化的用藥和治療方案。

微電子、微機械以及計算機技術促進了手術機器人的發展，手術由傳統的外科手術到顯微手術逐漸發展到微創手術。DaVinci、ZEUS等機器人手術系統問世，實現了輔助進行高精準手術治療。手術導航儀等計算機輔助導航設備的開發和研制，則能夠實現患者與器械的準確定位。精確診療迫切要求從疾病診斷、治療和術后評價全方位出發，實現更高分辨率的成像、病變區域和功能區域的識別和定位、影像引導下手術導航和手術機器人、診斷和治療的無縫銜接，建立有效的預后評價體系。

如何獲得有效的診斷數據以及治療過程中如何充分利用診斷信息，最終達到融合精確診斷和個體化治療的診療一體化將是數字醫學發展的重大挑戰，個體化精準診療模式及相關智能診療系統的研究和臨床應用是臨床科學與醫療裝備研究的前沿和制高點，具有重要的科學意義和廣闊的臨床應用前景。目前，以混合醫學成像技術、多模態影像融合技術、分子診斷技術、基因與抗體診斷技術為主的臨床診斷技術的研究；以智能型手術機器人、計算機輔助導航技術、光動力學及熱力學治療為主的臨床治療技術的研究和以融合診斷和治療技術為主的診療一體化儀器的研究正逐步開展。個體化精準診療的研究與臨床應用能夠為重大疾病的高效診療提供精密化、個體化、高效化的新平臺。國家亟需在個體化精準診療領域持續加強投入與布局，整體提升我國個體化精準診療的核心競爭力。

致謝

感謝國家自然科學基金國家重大科研儀器研制項目（81427803），國家自然科學基金（61361160417，81271735），北京市科委《生命科學領域前沿技術》專項（Z151100003915079）等支持。

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Personalized Precision Diagnosis and Therapy: Development and Challenge in Clinic (II)

ZHANG Bo-yu, FAN Ying-wei, ZHU Ming-yu, LIAO Hong-en
Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China

With the advancement of clinical techniques and the growing requirements of individualized treatment, related clinical applications of diagnosis and treatment technology have been accelerated.Diagnosis and treatment technology has been integrated to provide high precision minimally invasive diagnosis and treatment, such as the combination of imaging diagnosis and minimally invasive treatment devices. This review focuses on the key technology and current research status of clinical theranostics. The clinical precision therapy and new integrated diagnostic and therapeutic system are introduced to show significance in new treatment methods and equipment, treatment and medication aimed at individual features, integration of theranostics. The development and challenge of precision diagnosis and treatment for the better clinical application are also analyzed.

precision treatment; individualized treatment; integrated diagnostic and therapeutic system

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.06.002

1674-1633(2016)06-0007-06

2016-01-20

2016-02-03

國家自然科學基金國家重大科研儀器研制項目（81427803），國家自然科學基金（61361160417，81271735），北京市科委《生命科學領域前沿技術》專項（Z151100003915079）支持。通訊作者：廖洪恩，教授。

郵箱：liao@tsinghua.edu.cn