人工硬腦膜材料的研究現狀

張宇杭，胥光申

1.西安工程大學機電工程學院，陜西西安 710048；2.西安交通大學 機械制造系統工程國家重點實驗室，陜西 西安 710049

人工硬腦膜材料的研究現狀

張宇杭1,2，胥光申1

1.西安工程大學機電工程學院，陜西西安 710048；2.西安交通大學 機械制造系統工程國家重點實驗室，陜西 西安 710049

在神經外科手術中，硬腦膜替代物對于維持解剖學的完整和腦組織保護是十分重要的。近年來，隨著組織工程和生物材料研究技術的發展，人工硬腦膜的研究取得許多進展。本文對人工硬腦膜國內外的相關文獻進行了檢索和綜合分析，并展望了未來人工硬腦膜研究重點和發展方向。

人工硬腦膜；硬腦膜修復；硬腦膜缺損；免縫合型人工硬腦膜

硬腦膜是腦組織表面一層重要的組織結構，是保護腦組織的一道重要屏障。在神經外科中，硬腦膜的完整性對于顱腦手術患者十分重要，腦膜修補材料對于重建硬腦膜完整性、保護腦組織、防止腦脊液漏、顱內感染、腦膨出、癲癇等并發癥具有重要的作用。外傷、炎癥、腫瘤侵蝕粘連、手術切除或先天畸形等情況均可引起硬腦膜缺損，須及時進行硬腦膜修復手術，以使其保持解剖結構的完整。理想的硬腦膜替代物材料具有以下特點：① 安全性，無毒性，無炎癥反應、不傳播病毒性疾病；② 組織相容性好，無免疫反應；③ 柔順性好，細胞粘附性能好；④ 防滲漏性好；⑤ 無腦組織粘連；⑥ 可吸收性，新生腦組織形成的同時，人工硬腦膜應逐漸降解吸收；⑦ 便于手術操作。目前人工硬腦膜根據制造工藝方法主要分為無害化處理法、拉伸薄膜法、溶液澆鑄法、靜電紡絲法，本文對以上方法進行分析，并總結其特點及不足之處。

1 人工硬腦膜制造方法

1.1 無害化處理

1953年，美國海軍醫院組織庫以凍干的方法保存人硬腦膜進行臨床研究。1958年，Campbell等[1]首次將凍干人硬腦膜成功應用于臨床，具有較為理想的臨床效果。經過凍干處理的人硬腦膜雖無活性，但仍具有正常人體腦膜的超微結構，修復時能起到支架和提供基質的作用，能促進宿主成纖維細胞遷移生長。但是，該材料來源有限，并受到倫理道德的限制；另外，該材料還具有潛在感染病毒性疾病的可能，現已被禁用。牛心包人工腦膜（Dura-Duard）采用冷凍干燥和低濃度戊二醛交聯處理來制備硬腦膜修復材料。處理后的生物膜改變了原材料的生物學性狀，改善了天然生物材料存在的缺陷，提高了臨床使用的安全性。但是在去掉異種蛋白抗原性的同時引入了少量醛基，有殘留毒性，戊二醛交聯后的膜片不利于成纖維細胞的遷移，并且難以代謝，很難改建為新生硬腦膜組織，因此不可避免地存在著慢性炎癥反應，且該材料的機械性能較差、降解速度較快。2006年，史志東等[2]利用肉食動物的韌性膜材，經過去抗原處理及蛋白修飾等生化改性后，研制出一種新型生物型人工硬腦膜，通過動物實驗證實，該材料具有良好的組織相容性和力學性能，能夠促進細胞長入修復材料的同時促進形成新生組織。生物型人工硬腦膜DuraGen，是以牛跟腱Ⅰ型膠原纖維為載體，經特殊無害處理制成，其組織結構穩定，具有良好的組織相容性，免疫反應輕微，手術操作方便，免縫合。TissuDura是一種從馬跟腱提取的膠原蛋白膠體，經氫氧化鈉及濃鹽酸滅活處理的人工硬腦膜，無全身及局部毒性，組織粘連和感染的發生率極低。2010年，Pettorini等[3]在47例小兒神經外科手術中應用TissuDura作為硬腦膜替代材料，結果顯示該材料能有效地防止腦脊液漏且無炎癥和術后感染。Ciro等[4]在對其用于硬腦膜修復的一項長期影像學和神經病理學評價中認為，TissuDura便于手術操作，富有彈性，可以免縫合，術后未出現腦脊液漏、粘連和感染等并發癥。

1.2 拉伸薄膜法

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是一種新型醫用高分子材料，具有良好的組織相容性，是一種較理想的人工硬腦膜。2008年，Sherman等[5]在蝶鞍區病灶切除術中使用ePTFE進行硬腦膜修補，其臨床效果良好。2009年，Frank等[6]對ePTFE與自體骨膜在Chiari畸形Ⅰ型硬膜成形術中的作用效果進行了比較，認為ePTFE在維持后顱窩空間，改善脊髓空洞癥以及利于手術成功等方面更具有優勢。有學者認為ePTFE材料表面張力較高、順應性較差，會對大腦皮質造成摩擦損傷，較大面積使用時可能會導致術后腦脊液漏[7]，但ePTFE作為局部小面積硬腦膜替代材料的作用依然值得肯定。

1.3 溶液澆鑄法

溶液澆鑄法，是將聚合物溶液作為鑄膜液，澆注一定量的鑄膜液于事先準備好的玻璃模具中，再經過恒溫干燥等處理脫膜，最后制得薄膜。2001年，Kazuya等[8]采用溶液澆鑄法研究了一種新型生物可降解復合膜作為人工硬腦膜，復合薄膜由聚乙醇酸（PGA）網格、膠原海綿和明膠海綿組成的“三明治”式復層人工硬腦膜。明膠海綿覆蓋在膠原海綿上以防止與內層腦組織粘連，通過實驗研究，結果表明：該復合薄膜無排斥反應或明顯的腦組織粘連，該新型硬腦膜替代物具有應用于臨床上的可能性。2006年，Carmen等[9]采用溶液澆鑄法研制了由PHB聚（3-羥基丁酸脂）和at-PHB聚（3-羥基丁酸脂）的混合物作為原材料的人工硬腦膜，并對其醫療應用作了初步研究。他們研究了混合物中不同成分的含量對彈性模量和斷裂伸長率的影響。通過小豬動物實驗驗證，該人工硬腦膜組織相容性良好且無炎癥，無腦組織粘連的現象。但同時人工硬腦膜中at-PHB的加入對細胞活性有影響，因此在促進細胞遷移生長和組織再生方面有所影響。2011年，Kim等[10]用溶液澆鑄法研究了絲素蛋白人工硬腦膜，并對硬腦膜缺損大鼠模型進行硬腦膜修補，就其細胞毒性和抗炎作用進行了一系列研究。結果顯示：絲素蛋白膜無細胞毒性，而且能有效降低環氧化合酶-2（COX-2）及誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達，同時降低炎性細胞因子1L-1β、1L-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。但如何控制其生物力學性能等理化性能以適應硬腦膜組織自身修復的要求，還有待更廣泛而深入的研究。

1.4 靜電紡絲法

有學者[11-12]采用靜電紡絲法將絲素蛋白制成了納米絲素纖維薄膜，用于硬腦膜修復，并對其形態（纖維直徑和孔隙率）、理化性能、結構穩定性和生物相容性等進行了比較和研究，認為其可用于組織修復及再生等生物醫學工程。

2010年，Xie等[13]將聚己內酯（PCL）通過靜電紡絲法制得納米纖維薄膜應用于硬腦膜修補。通過與傳統非放射狀定向排列的PCL納米纖維進行比較，發現放射狀定向排列的纖維能更快地引導并增強細胞從四周向中心的遷移和繁殖。在放射狀和非放射狀這2種排列方式的纖維上培養的成纖維細胞均能表達Ⅰ型膠原蛋白（硬腦膜細胞外基質的主要成分），其在放射狀纖維上的表達呈現出高度規律性，而在非放射狀纖維上則雜亂無章。這表明人工硬腦膜的納米微觀結構在引導組織再生方面起著關鍵性作用。2011年，Kurpinski等[14]將聚消旋乳酸-ε己內酯（PLCL）／聚丙醇（PPG）混合溶液通過靜電紡絲技術制得雙層納米纖維薄膜，通過一系列理化性能研究，研究表明其在防止腦脊液漏和促進硬腦膜組織再生方面均優于膠原基質，再次驗證了納米纖維定向排布的微觀結構對組織再生愈合具有重要作用。2013年，王宇飛等[15]采用靜電紡絲研究了一種膠原-聚乳酸（PLA）-聚己內酯（PCL）復層硬腦膜，多材料復層人工硬腦膜內層（與腦組織結合）防止腦膜粘連，中間層是作為防水層，外層促進細胞粘附和增殖。通過構建兔子實驗驗證，結果表明該人工硬腦膜具有良好組織相容性，術后無明顯腦組織粘連，但術后初期出現了局部炎癥。此復層硬腦膜還需要構建更大動物實驗來驗證其生物性能。2014年，Kelly等[16]將溶液澆鑄、靜電紡絲、電紡凝膠3種方法相結合研制了一種生物可降解免縫合絲素人工硬腦膜。免縫合人工硬腦膜作為密封層與腦組織貼合，同時促進組織再生。研究表明這種人工硬腦膜具有良好生物相容性和降解可控的特點，并可以承受住205 mmHg的靜水壓力，有利于其抗腦脊液漏。這種免縫合型人工硬腦膜有可能提高當前硬腦膜縫合技術，具有應用于臨床的潛在可能性。2015年，Shi等[17]將PCL/明膠以不同比例混合成電紡材料靜電紡絲制備人工硬腦膜做了一系列研究，對該人工硬腦膜的理化性、能生物性能做了相關實驗研究，實驗表明該薄膜具有良好力學強度，并隨著PCL的比例增加而增大。植入兔子皮下6個月的動物實驗，表明該薄膜具有良好的生物相容性及可調控的生物可降解性，在兔子的顱腦手術中，植入腦組織與薄膜之間和薄膜與顳肌之間，一個月后未出現腦組織粘連等反應。但其有無炎癥反應和是否促進腦組織自身修復等性能還需更長時間的觀察和實驗驗證。

2 討論與小結

通過上述幾種方法所制備的硬腦膜替代物都較符合理想的人工硬腦膜應具有的特點，但是也存在不足之處。無害化處理筋膜組織時在取材方法和交聯劑的選擇方面值得進一步探究；拉伸成膜方法在材料選擇、柔順性和細胞粘附性方面需要探索研究；溶液澆鑄方法難以得到一定孔隙率的微觀結構，不利于成纖維細胞遷入生長和增殖。而將高分子聚合材料和天然高分子材料結合為基礎，如何利用靜電紡絲技術來實現優化人工硬腦膜的理化性能和生物學性能，還需要更深入的研究。

從當前的發展趨勢來看，將人工合成高分子材料和天然高分子材料進行結合，提高人工硬腦膜的理化性能，模擬天然硬腦膜的微觀結構，以促進細胞遷移生長、增強組織愈合能力，是人工硬腦膜制造工藝將來的發展方向。

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Research Status of the Artificial Dura Mater

ZHANG Yu-hang1,2，XU Guang-shen1
1. School of Mechanic and Electronic Engineering, Xi’an Polytechnic University, Xi’an Shaanxi 710048, China; 2. State Key Laboratory for Manufacturing Systems Engineering, Xi’an Jiaotong University, Xi’an Shaanxi 710049, China

Dura mater substitutes are of great importance in keeping anatomies intact and protecting brain tissue in neurosurgical operations. With the continuous development of tissue engineering and biomaterials in recent years, the research progress of the artificial dural materials has made remarkable progress. In this paper, the related literature about dura mater both at home and abroad were searched and analyzed comprehensively. The paper also examined the prospect of the focus and development direction of dura mater in the future research.

R318

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.02.021

1674-1633(2016)02-0083-03

2015-09-10

國家自然科學基金項目（51422508）。

胥光申，西安工程大學機電工程學院教授。

通訊作者郵箱：xuguangsheng@sohu.com

Abstract:: artificial dura mater; repair of dura mater; dura mater defect; sutureless dural substitute