MR分子探針的研究現(xiàn)狀和面臨問題

霍天龍，李天然，楊碩，康鈺，趙赟赟，杜湘珂

1.北京大學人民醫(yī)院 放射科，北京100 044；2.解放軍95醫(yī)院 放射科，福建 莆田 350011

MR分子探針的研究現(xiàn)狀和面臨問題

霍天龍1，李天然2，楊碩1，康鈺1，趙赟赟1，杜湘珂1

1.北京大學人民醫(yī)院 放射科，北京100 044；2.解放軍95醫(yī)院 放射科，福建 莆田 350011

隨著基礎科學的發(fā)展，建立在基礎學科之上的影像醫(yī)學也在不斷進步。從經典的以形態(tài)學診斷為主，到目前的形態(tài)和功能相結合；從宏觀到微觀，從組織、器官到細胞、分子層面，影像醫(yī)學成像方式和成像目標發(fā)生了巨大變化，分子影像學應運而生，正逐漸成為未來主流。分子影像學（Molecular Imaging）是細胞生物學、分子生物學、藥物化學等與影像技術交叉和融合的前沿學科，它從細胞和分子水平顯示病變，是一種特異性的、全新的活體顯像方法。分子影像學可使我們從整體上了解疾病的發(fā)生、發(fā)展，減少有創(chuàng)的檢查，對疾病進行早期檢測、鑒別定性以及治療評價，大大有助于提高早期診療水平，從而改善疾病預后。本文闡述MR分子影像研究現(xiàn)狀及面臨問題。

分子影像；分子探針；核磁共振；早期診斷

引言

分子影像學（Molecular Imaging）是細胞生物學、分子生物學、藥物化學等與影像技術交叉和融合的前沿學科，它從細胞和分子水平顯示病變，是一種特異性的、全新的活體顯像方法[1]。現(xiàn)階段分子影像學的成像手段主要有PET（SPECT）、MR及光學成像。光學成像組織穿透力弱，難以勝任深部組織顯像；核醫(yī)學顯像技術雖敏感性高，但圖像解剖背景差，設備昂貴，不易普及，且核素探針有放射性，有一定的半衰期，必須限期使用。MR可以提供清晰的解剖背景，在此基礎上，應用MR探針技術可以特異性探測人體的功能、代謝等信息，是最有前途的分子影像學成像手段。近年來，國內、外MR分子成像的研究越來越多，新的成像靶標和成像探針不斷涌現(xiàn)，大大豐富了MR分子成像內容，本文就此做一綜述。現(xiàn)階段分子影像學的成像手段主要有PET（SPECT）、MR及光學成像。光學成像組織穿透力弱，難以勝任深部組織顯像；核醫(yī)學顯像技術雖敏感性高，但圖像解剖背景差，設備昂貴，不易普及，且核素探針有放射性，有一定的半衰期，必須限期使用。MR可以提供清晰的解剖背景，在此基礎上，應用MR探針技術可以特異性探測人體的功能、代謝等信息，是最有前途的分子影像學成像手段。近年來，國內、外MR分子成像的研究越來越多，新的成像靶標和成像探針不斷涌現(xiàn)，大大豐富了MR分子成像內容。

1 MR分子成像內容

MR分子成像研究內容比較廣泛，但綜合起來，一般分為兩大類內容：MR細胞標記成像和治療評價以及疾病診斷（Cell Tracking for Treatment Assessment and Disease Imaging）兩部分，目前國內大多數(shù)已開展的分子影像項目是前者，即細胞標記和追蹤及治療評價。

1.1 MR細胞標記成像和治療評價

MR 細胞標記最常用于干細胞標記[2-3]或祖細胞[4]以及巨噬細胞標記[5-6]，也有部分學者對免疫細胞[7]腫瘤細胞進行標記[8]。細胞標記一般使用SPIO類對比劑較多[9-11]，但也有不少研究用Gd3+類對比劑來進行細胞標記和顯像[12-13]。

1.2 腫瘤特異性成像

這部分是分子成像的重要內容。根據(jù)不同腫瘤特異性表達或相對高表達某種分子標志物，設計相應的分子探針，以適當方式在體外或體內，用影像手段對與分子探針特異性結合 的陽性細胞或腫瘤組織進行成像。本課題就屬于這類范疇，此綜述也主要就此內容展開論述。

2 MR分子探針特點和分類

分子成像的核心是構建靶向性分子探針（Molecular Imaging Probe）[14]。一個合適的分子探針必須滿足以下幾個條件[1]：① 高度特異性，并且具有合適的藥效動力學參數(shù)，必須與成像靶標具有高度親和性,而與其他分子或者細胞親和性低,且分子量小；標記靶標為宿主細胞所沒有，本身能為放射性或順磁性物質標記;探針必須能克服快速代謝與生物屏障（血管、組織間隙、細胞膜、血腦屏障等）以足夠的濃度到達靶目標;標記物濃度與標記基因表達程度及產物活性、影像學信號具有良好的相關性；② 必須能夠克服生物學轉運屏障（血管、間質、細胞膜等），從而成功尋靶；③ 易實現(xiàn)（化學的或生物學）信號放大，從而使特異性差別得到良好成像。目前主要以提高靶結構濃度或利用靶結構同分子探針結合以后物理特性的改變來獲得擴大信號；④ 配以敏感、快速、高分辨率的成像手段。

根據(jù)分子量的大小，MR探針可分為大分子（Macromolecular Probe）和小分子（Micromolecular Probe）；根據(jù)顯像成分，可分為Gd類、Mn類和SPIO類探針，前兩者又稱為T1類對比劑，后者為T2對比劑；從成像方式來分，分子探針主要分為以下3種：非特異性探針、靶向特異性探針和智能探針（Smart Probe）/可激活探針（Activatable Probes）或clickable probe[15]。非特異性探針(現(xiàn)階段臨床普通的、大量應用的對比劑,屬組織間隙對比劑)，不與特異性分子靶標作用，而是依靠不同組織通透性或灌注情況不同而體現(xiàn)分布差異，從而成像。這些探針可用來幫助表征生理過程，如血容量、血流或灌注量，這些改變在疾病的發(fā)生中均較晚，特異性不強。靶向性分子探針和可激活分子探針可與體內特異性靶標結合，能在細胞和分子水平顯示病變，因此是真正意義上的分子探針。靶向性探針進入體內后，通過非特異性彌散到間質，然后尋靶，早期保留相當高的背景，不過隨著時間的推移，背景逐漸廓清，而與特異性靶標結合的探針繼續(xù)綁定在靶標上，從而產生信號差別。可激活探針或智能探針在注入體內后，有一段沉寂期，探測不到信號，直到被靶標激活后，才能探測到信號，因此，靶-本底比最高。智能探針可被酶裂解而激活，從而引發(fā)弛豫率的不同，在MR圖像上顯影[16]。

3 MR分子探針的成像靶標

MR分子探針在體內能發(fā)揮作用的重要基礎就是體內存在與之能特異性結合的靶標。可以選擇DNA、信使RNA（mRNA）和蛋白質來作為靶標。細胞內DNA和mRNA靶位的數(shù)量十分有限（需要盡可能放大信號以便能夠成像），而在蛋白質水平進行成像是比較可行的。現(xiàn)階段大多在蛋白水平成像，針對各種腫瘤細胞和組織異常表達的受體進行分子探針設計。目前MR分子成像的常見靶標有以下幾大類。

3.1 整合素受體家族

整合素整合素是位于細胞表面的一類受體家族，是由α、β兩條鏈靠非共價鍵連接形成的異源二聚體跨膜糖蛋白。整合素通過識別配體的RGD序列，與細胞外配體結合，接受信號刺激，參與血管生成。

研究發(fā)現(xiàn)，8種整合素在血管內皮細胞表面有表達，包括α1β1、α2β1、α3β1、α5β1、α6β1、α6β4、αvβ3和αvβ5[17]。多種整合素分子可以和RGD肽結合，但主要是αvβ3和αvβ5，尤其是αvβ3，表達最具選擇性[18]。研究證實，整合素αvβ3受體不僅在多種腫瘤細胞表面有高表達[19]，而且在腫瘤組織新生血管內皮細胞膜有強烈表達[20]，但在成熟血管內皮細胞和絕大多數(shù)正常器官系統(tǒng)中，αvβ3受體表達缺乏或幾乎不能被探及[21]。因此，αvβ3受體可作MR成像顯示血管生成的良好靶標。現(xiàn)階段大量的研究圍繞整合素展開[22-30]。

3.2 生長抑素受體家族

生長抑素在體內是通過與生長抑素受體（Somatostatin Receptor，SSTR）結合而發(fā)揮生理功能的。生長抑素受體分為不同的亞型（subtype），目前有五種亞型被克隆和表征（SSTR1-5）。不同部位和類型的腫瘤表達不同種類和數(shù)量的受體亞型。大多數(shù)腫瘤如胃腸道神經內分泌腫瘤、成神經母細胞瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、神經節(jié)細胞瘤、乳腺癌、腎細胞癌、淋巴瘤、肝細胞癌、胃腸胰腺腫瘤和小細胞肺癌主要高表達 SSTR2。肉瘤和前列腺癌表達 SSTR1，也表達SSTR5。其他一些腫瘤，如嗜鉻細胞瘤、胃癌和室管膜瘤也可能表達 SSTR1，有時表達SSTR2或SSTR5亞型[31]。

3.3 轉鐵蛋白受體

人轉鐵蛋白受體（Human Transferrin Receptor，hTfR）作為一個分子靶標曾被用來直接作為治療腫瘤的和轉運藥物通過血腦屏障的載體。Moore等[32]將其用于MR成像。用含有鐵的立體結構的MR hTfR探針，可以顯示hTfR受體表達和調節(jié)。這種新型的鐵源性受體探針通過hTfR，可以進入細胞，并且在測試期間共育過程中，不會立即產生由于hTfR引起的鐵濃度下調。這提示hTfR可以用來活體顯示基因表達。Weissleder等[33]用外被低分子右旋糖苷的單晶氧化鐵納米顆粒（Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles，MION）與TfR共價偶聯(lián)，構建分子探針，特異性顯示了工程轉鐵蛋白受體（Engineering Transferrin Receptor，ETR）陽性腫瘤，開創(chuàng)TfR基因顯像的先河。其后Moore等[34]繼續(xù)利用經過改造的ETR受體，進行MR顯像，進一步肯定了TfR作為報告基因，進行基因顯像的可行性。隨后，TfR基因顯像的研究逐漸增多[35-36]。

3.4 葉酸受體

生理狀態(tài)下，維生素B9（VB9）以親水性小分子簡體形式存在，作為包括核苷酸從頭合成在內的一碳單位轉移反應輔助因子，它在DNA和RNA合成、表觀調控過程、細胞增值和存活等的代謝中起關鍵作用[37]。VB9的循環(huán)存在形式-----5-甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolate）的血清濃度在5-30 nM之間。葉酸缺乏對DNA的復制和修復、基因表達有重要影響，葉酸缺乏是造成胎兒神經系統(tǒng)疾病和心血管疾病的直接原因[38-40]。

葉酸的親水性和電負性使其在生理狀態(tài)pH下，基本不可能以被動擴散的方式通過細胞膜，必須有載體將其轉運入細胞內。葉酸有三種載體，各在不同的環(huán)境下起作用。其中一種載體稱為葉酸受體（Folate Receptor，F(xiàn)R），與葉酸有很高的親和力。FR定位于細胞膜，是一種糖基磷脂酰肌醇（Glycosyl Phosphatidylinositol，GPI）錨定的糖蛋白，可特征性地與5-甲基四氫葉酸結合，解離常數(shù)在亞納摩爾級別，依靠非經典細胞內吞方式轉運葉酸[41]。

葉酸受體是一個大家族，分為四種類型，分別稱為FRs-α,-β,-γand-δ。研究表明，F(xiàn)Rs-α在大部分惡性腫瘤中，如卵巢、子宮和宮頸的非粘液性腺癌、睪丸絨毛膜癌、腦室管膜瘤、惡性胸膜間皮瘤和非功能性垂體腺癌等表達很高；而其他腫瘤，如乳腺癌、結腸癌和腎癌，F(xiàn)Rs-α表達很少[42-44]。葉酸受體在正常組織中高度保守。因此，可以用來腫瘤特異性顯像。

Konda等[45]用聚乙二胺-葉酸（Poly Amidoaminefolate-dendrimer，PAMAM），作為分子探針，與葉酸受體特異性結合，來顯示卵巢癌（超過80%的卵巢癌表達FR）。在體外，表達FR的小鼠紅白血病細胞和放射性標記的葉酸樹枝狀物結合率較對照細胞高2700%。而且，這種結合可以被游離葉酸抑制，降到葉酸受體表達陰性細胞的結合水平。在體內實驗中，卵巢癌腫瘤在注入葉酸樹突狀物后，信號增強33%，明顯不同于相同劑量的非特異性、細胞外間隙對比劑Gd-HP-DO3A。此外，這種強化方式不發(fā)生在生理鹽水實驗組和葉酸表達陰性腫瘤，而且可以被游離葉酸抑制。結果顯示，這種具有很高弛豫率（1646 mM-1.s-1)大分子MR對比劑，可被用來特異性顯示高表達葉酸受體的腫瘤細胞和卵巢癌。此后，針對葉酸受體，多種成像手段都進行了試驗，包括近紅外成像[46]、熒光成像[47-48]和核素熒光復合成像等[48]，大大擴展了葉酸受體成像的應用。

4 MR 分子探針構建策略

目前國內外用于核素顯像的分子探針構建比較成熟，但合適的MR分子探針還有待開發(fā)。MR顯像的分子探針一般結構應為：顯像部分（一般稱中心離子，順磁性的金屬離子)＋螯合劑/雙功能連接劑(最常用的為DTPA、DOTA、HYNIC等）＋特異性分子（如多肽、抗體、其他特異性分子等）。

構建分子探針時，螯合物中心離子選擇Gd3+，因為Gd3+外圍有最多的未成對電子，自旋磁矩大，螯合位點多，形成的螯合物比較穩(wěn)定。另外，螯合劑（chelator），即linker的選擇也非常重要。螯合劑一方面穩(wěn)定螯合金屬離子，減輕毒性，另一方面避免金屬離子直接與特異性多肽相連，以免影響多肽生理活性。現(xiàn)階段常用的三種螯合劑中，DOPA是個穴窩狀化合物，它的螯合物最穩(wěn)定；DTPA是線性的，螯合物穩(wěn)定性稍差一些；HYNIC的生物活性最高，能和任意多肽結合，與乙二胺二乙酸（EDDA）或三羥甲基甘氨酸（Tricine）配合使用，可以形成非常穩(wěn)定的復合物，是目前最理想的雙功能螯合劑。

特異性分子的選擇也是研究重點，本研究選用小分子多肽，因為小分子多肽沒有抗原性，制備相對簡單，成本較低，形成的復合物分子較小，目標-本底信號比值高，代謝快，顯像時間相對短，因此是目前構建MR探針比較合適的特異性分子。

5 目前MR分子探針存在問題

分子影像學已經成為影像診斷領域的熱點。分子成像的核心是分子探針，合適的分子探針構建關系到分子成像的成敗。核醫(yī)學探針構建相對成熟，與核醫(yī)學探針相比，目前MR分子探針存在不少問題，相對而言，以下3點目前是MR探針構建的難點：① 特異性需提高；② 敏感性較差；③ 不能定量。因此，未來MR探針構建需克服以上困難，才能構建實用的MR探針，并可能應用于臨床。

6 結論

隨著基礎醫(yī)學和影像技術的進展，影像診斷工作開始了從解剖病理形態(tài)到分子影像時代

的轉變，為順應這一潮流，放射醫(yī)生們的知識結構也應該發(fā)生相應變化，以更好地適應分子影像時代的到來。過去形態(tài)學影像診斷的基礎是精通解剖和病理知識，而現(xiàn)在的挑戰(zhàn)則是我們必須懂得一定的分子生物學知識，甚至是藥理學、化學知識、生物信息學等知識，這樣才能真正邁入分子影像時代。

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Current Research on Status of MR Molecular Imaging Probe and Problems Needed to be Resolve

HUO Tian-long1, LI Tian-ran2, YANG Shuo1, KANG Yu1, ZHAO Yun-yun1, DU Xiang-ke1
1. Department of Radiology, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China; 2. Department of Radiology, the 95thHospital of PLA, Putian Fujian 350011, China

With the development of basic science, the imaging medicine which is based on the basic subject have gained constant progress over the past several years. The imaging medicine had received great changes in the imaging way and imaging target, which has developed from the classic morphological diagnosis to the combination of form and function nowadays, from macro to micro, and from the tissues and organs to the cellular and molecular level. The molecular imaging arises at the historic moment and it is gradually becoming a mainstream technology. Molecular imaging is a frontal subject which intercross and fusion of cell biology, molecular biology, pharmaceutical chemistry and image technology. It can show lesions from the cellular and molecular level, and is a kind of specif city, new living imaging method. Molecular imaging can help us to understand the occurrence, development of diseases, which can reduce invasive examinations. In addition, it can detect the diseases at their early stages, identify the qualitative evaluation and treatment, which can help to improve the level of early diagnosis and treatment, thereby improving the prognosis of diseases. In this paper, we stated the research on the status and problems of MR molecular imaging.

molecualr imaging; molecular probe; magnetic resonance imaging; early diagnosis

R445.2

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.11.004

1674-1633(2016)11-0018-05

2016-01-18

國家自然科學基金面上項目（81372363）；高等學校博士學科點專項科研基金新教師類（20110001120083）。

霍天龍，北京大學人民醫(yī)院副主任醫(yī)師，主要研究方向為分子影像學。

通訊作者郵箱：huotianlong@bjmu.edu.cn