臨床檢驗血樣本科研再利用的倫理考量*

陳曉云，張　倩，王思潔，樊民勝，劉　勝

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理委員會，上海　200126,dr.cxy@163.com)

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臨床檢驗血樣本科研再利用的倫理考量*

陳曉云，張倩，王思潔，樊民勝，劉勝*

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理委員會，上海200126,dr.cxy@163.com)

通過查閱目前國內外的相關法規指南，從臨床廢棄樣本處理、科研生物樣本管理等相關的國內外法規和流程入手，分析總結方案設計階段的倫理注意點，并結合樣本庫與臨床檢驗剩余樣本研究的差異及樣本的歸屬權等焦點問題進行分析，為倫理委員會在以后審查此類研究提供理論依據。

臨床檢驗；血樣本；科研再利用；樣本管理；倫理考量

臨床檢驗血樣本是指醫院檢驗科在門診或病房以指標化驗為目的而采集的病人血液。那這些患者在醫院就診期間，因為診斷或療效觀察的目的所留取的樣本在完成其臨床檢驗目的后是否可以被科學研究再利用？如何利用？這已成為目前臨床和科研工作者關心的焦點問題。生物樣本再利用可以節約研究成本，推動醫學的進步，但是關于其再利用的相關法規在我國還是空白,而因為法制建設還未跟上,倫理審查工作在此時就至關重要。目前筆者參照我國生物樣本庫的應用標準[1]及《醫院檢驗科ISO15189規范管理制度范本》中廢棄樣本處理規范、國家食品藥品監督管理總局(CFDA)《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》等參考標準進行了相關法規、指南和案例的研究分析，總結了倫理審查的要點，與同道探討。

1　檢驗剩余樣本的處理應參考廢棄樣本處理流程

從實際操作情況來看，為了不增加患者的抽血量，臨床檢驗樣本再利用于科研使用的是檢驗后剩余的將被銷毀的樣本，其可視為醫院廢棄樣本的科研再利用，因為沒有統一的倫理審查標準，并且沒有現行的法律法規或統一的規章制度進行約束，筆者首先從檢驗科的相關管理制度入手分析。

根據《醫院檢驗科ISO15189規范管理制度范本》對血液樣本處理過程的要求可知：廢棄血樣本是指醫院檢驗科在門診或病房以指標化驗為目的而采集的病人血液中那部分為了防止有檢測誤差需要復驗而將其血液低溫存儲7天后由院感科集中滅活處理的多余血液[2]。且其中關于醫院樣本的存儲及處理,根據該《制度范本》檢驗后程序中對血樣本處理的要求：①對需留存的樣品，由樣品管理人員作留樣保管，并依據有關技術標準規范規定確定樣品保存時間，確保樣品在保存期內不變質、不丟失、不損壞、不混淆，以便能再次重復使用。②檢驗完畢的樣品或超過保存期限的樣品，應及時安排專人處理；樣品處理必須符合安全、環保的要求，按《廢棄物處置管理規定》進行管理。患者在醫院接受檢查，其檢查后的樣本默認為委托醫院銷毀處理。

2　臨床檢驗剩余樣本的歸屬權

檢驗科采集血液樣本的目的是為了診斷或判斷預后而進行化驗。檢驗科采集血液樣本后由于存在復驗的可能而將剩余的血液樣本冷凍存儲7天后委托醫院感染科集中滅活處理。但目前無明確的法律或制度條文參考，醫院是否有權將病人的剩余血液交于研究者進行相關的試劑或其他性質的研究。雖然《侵權責任法》中對當事人物品所有權有相關規定，但當事人作為患者，同意院方留取自己的血液或其他樣本以檢測指標，在此過程中，樣本作為離開身體的患者的部分組織或排泄物，并不能定義為物品，其所有權是否仍應歸患者所有，且在留取血液等樣本的這一行為下，已表示患者默認由院方來處理自己的樣本，因此醫院擁有樣本的保管權、集中滅活處理的義務，但院方是否還擁有滅活處理樣本以外的其他處置權。因為我國還沒有這方面的法規加以限制，剩余臨床樣本用于科學研究，在倫理委員會審查同意的情況下有可能免知情同意，也就是在患者不知情的情況下利用對患者無用的剩余樣本進行研究。

在這點上，美國在20世紀70年代Moore的案例可以借鑒[3]，Golden醫師在給Moore進行治療的過程中，在未知情同意的前提下利用其檢驗剩余的樣本進行研究獲得了很大的經濟和個人獲益，最后被患者起訴，但法官否定了患者提出的醫生“侵權”的訴訟，但醫師違反了其應有的“忠實義務”和“知情同意”原則，這指的是醫生應當將自己在研究中可能獲得的經濟利益告知患者，并獲得患者的事先同意才可以進行研究。

3　體外診斷試劑研發時所用臨床檢驗樣本的倫理困惑

一些低于最小風險的研究項目，例如在體外診斷試劑的研發過程中的臨床研究，大部分醫院利用院內臨床檢驗剩余或待廢棄的血液或分泌液樣本對試劑準確性進行比對檢測。對于臨床檢驗目的留取的樣本完成“臨床使命”(檢驗及可能需要的復核工作)后是否可以用于科學研究，甚至向倫理委員會申請免除知情同意，不同的機構對同樣的研究所持觀點卻不同。

有學者[4]表示,生物樣本作為醫學研究的必要因素，由于其特有的難以獲得性和獨特性，常被重復利用以獲取更多的生物信息，從而保障生物樣本的充分利用和價值再創造。生物樣本再利用是本著充分利用生物樣本而重復利用樣本的目的進行醫學研究，而非為了獲取患者隱私而故意重復利用樣本，且使用已有的樣本無需再次采集能夠使受試者的風險降低為最小化，研究在此前提下,根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的相關內容認為體外診斷試劑的臨床研究的開展可豁免知情同意，甚至免去倫理審查。

但有學者根據《赫爾辛基宣言》及《醫療器械臨床試驗規定》[5]的相關內容認為體外診斷試劑研究的開展必須獲得知情同意。在重復利用生物樣本進行醫學研究的過程中，由于樣本的多次重復利用容易導致樣本源受試者在不被告知樣本屢次使用情況的情況下，被迫喪失自己對樣本的知情所屬權、使用情況的知情權和決定權，從而導致個人權利受到剝削。且研究方并非 “無法獲得患者知情同意”，而是為了節約研究成本和時間，才選擇了使用廢棄血標本以滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》中所表明的“幾乎沒有風險”可免除知情同意這一規定。因此，認為樣本再利用不僅需要倫理委員會審查更需要知情同意流程。倫理委員會審查議案的目的就是為了在研究開展前通過對方案的充分討論和必要修改以確保受試者利益，盡量降低受試者風險，因此，此類研究應該具有知情同意流程。

“是否需要倫理審查、是否可以免知情同意？”筆者進一步從國內外的法規視角來分析，早在《紐倫堡法典》中明確“受試者的知情同意絕對必要”[6]。而我國原衛生部2007年7月11日頒布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)》第16條規定：“項目申請人必須事先得到受試者自愿的書面知情同意。無法獲得書面知情同意的，應當事先獲得口頭知情同意，并提交獲得口頭知情同意的證明材料。對于無行為能力、無法自己做出決定的受試者必須得到其監護人或者代理人的書面知情同意。”因此，為了尊重受試者權益、保護其隱私，在需要使用生物樣本應用于醫學研究的情況下應該盡可能獲得受試者知情同意。而我國CFDA在2014年9月14日發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》更明確[7]，需診斷試劑臨床前研究結果支持進行臨床試驗，而臨床試驗前“應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。”因此根據此項指南，體外診斷試劑的臨床研究必須經過倫理審查，而如果申辦方想要豁免知情同意則必須證明該研究客觀上不可能獲得受試者的知情同意或者該臨床試驗對于潛在受試者幾乎沒有風險。前者，因為檢查抽血的受試者完全可以抽血前告知或者電話聯系告知，故此類研究絕對不符合無法告知的條件；而如何保證“試驗對受試者幾乎沒風險”，這是倫理委員會審查此類研究的重點所在。該類研究除了應避免因為研究故意多抽血，對受試者的風險主要是受試者的隱私保密方面的風險，倫理委員會應嚴格審查項目方案及研究者手冊中對于受試者信息的保護措施是否足夠，真正做到“為受試者保密，尊重個人隱私”。防止受試者因檢測結果泄露而受到歧視或傷害的可能。

4　臨床檢驗樣本再利用與生物樣本庫研究的差別

在醫學技術研究水平不斷提高的同時，臨床樣本再利用于科研的使用條件更是具有復雜的醫學倫理探究意義，本文僅以臨床檢驗較多的血樣本為主要討論對象。目前，國際上對于這種以科研為目的重復使用生物樣本的倫理相關研究已有許多，且已有具體的倫理審查體系：在樣本庫建立之前，必須由收集者向被收集者獲取同樣本不同研究的完全知情同意或選擇性知情同意，讓被收集者清楚地表明同意將樣本用于哪些研究并拒絕將樣本用于某些研究，從而保證研究者在使用樣本時能夠免于訴訟。

雖然醫院血液樣本存儲系統與生物樣本庫的形式極為相似，但仍存在本質差異。其不同點在于：①醫院檢驗科的血液樣本和生物樣本庫的樣本從采集目的、存儲過程、處理流程都大不相同。檢測分析以輔助臨床診療為目的，而生物樣本庫采集樣本的目的是進行醫學研究，因此必須事先獲得知情同意。而臨床檢驗血樣本在滅活處理前被再次研究利用，重新獲得患者知情同意的難度較大。②儲存條件不同。檢驗科采集血液樣本后由于存在復驗的可能而將剩余的血液樣本冷凍存儲規定時間后委托院感科集中滅活處理。在此過程中，《醫院檢驗科管理制度》《醫療廢物管理條例》中對檢驗科負責采集、存儲和處理用于臨床檢測的血液樣本都有相應的規定，生物樣本庫則因研究的需要，較長時間將樣本保存在超低溫的(-25℃)醫用冰箱內統一存儲。其儲存時效往往在數十年之久。

5　臨床檢驗樣本的科研再利用免知情同意的條件

5.1臨床檢驗樣本用于科學研究的基本條件

5.1.1有相關批文和相應科研或立項項目證明。

即申辦者需提供國家藥監局的同意實施研究的批準文件；或相應科研或立項的醫學研究或產品臨床試驗項目證明文件，并有可在公共網站上可查閱的研究項目立項批準文號。還需具備機構倫理委員會審查批準文件，才可以開展研究。

5.1.2臨床檢驗標本需要在留樣期滿后才可以進行臨床試驗。

根據醫院《樣品管理程序》中樣品的處置：備查樣品保留期一般為90天(自報告發出之日起計算)。保質期短于10天的樣品，保存到其保質期。散裝樣品保存10天。易腐易變質樣品不予保存。樣品的保密與安全：嚴格履行有關保密之承諾，對委托方的樣品、附件及有關信息負責保密。留樣期內的樣品，不得以任何理由挪作他用。經核實，大多數醫院在血常規檢查的實際操作過程中皆采取低溫(2～8℃)保存3～7天后由醫院感染科統一高壓滅活處理。如果根據該法規，留樣期內的樣本不可挪用，那么為了不增加患者的風險不增加其抽血量的情況下，只可以在留樣期滿后才可以提供給經機構倫理委員會審查批準的相關臨床試驗或醫學研究項目。

5.1.3樣本必須去標識/匿名化。

在體外診斷試劑的研究遞交倫理審查時如申請免知情同意，為了最大限度地減少受試者隱私泄漏的風險，在方案設計中應明確表明研究所用的樣本須是匿名或去標識化處理的廢棄樣本，不涉及多采樣或重復采樣，且受試者隱私泄漏的風險極小或幾乎為零。幾乎所有診斷試劑的臨床研究中都需要性別、年齡、種族等在內的基本人口信息來控制數據的精確度和準確性，通過匿名或去標識化處理可以最大限度地減少受試者隱私泄漏的風險，才最大可能滿足法規中對于免知情同意要求的 “受試者幾乎沒有風險”。而生物樣本庫納入受試者時，必須進行知情同意，且因為基因研究結果可能帶來的給受試者額外的心理負擔及受歧視的風險，因此樣本也建議進行去標識化處理。雖然去標識化處理并不完全契合《赫爾辛基宣言》所述“如對某些研究而言，獲得受試者同意已經不可能或不現實……可免除知情同意流程”的情況[8]，但可以最大程度減少這類研究中受試者的風險。

綜合上述分析，臨床檢驗樣本需要以科研目的再利用前，必須將研究方案、研究者手冊等材料交于研究倫理委員會進行審查，獲得批準后才可以開展研究。如果申辦方想要免知情同意，倫理委員會必須審查以下要點：研究方案合理，風險利益評估合理且研究機構有足夠的資質；研究流程保證不會因為研究而額外增加受試者的抽血量；檢驗或研究不涉及傳染病、遺傳缺陷、精神類疾病等可能影響患者精神、名譽或生活的項目；申辦方或主要研究者應提供免知情同意申請，其中闡明樣本確實無法獲得知情同意的理由。

臨床檢驗樣本科研再利用是值得推廣的舉措，但應用醫學倫理學知識對這些研究進行規范管理非常重要。對于體外診斷試劑的臨床研究，倫理委員會需要審查該試劑的檢驗報告及生產廠家的資質以證明其臨床前研究結果支持進行臨床試驗；最好可以對患者進行事先知情同意，告知其樣本將可能被用于研究并請患者簽署知情同意書。如果申辦方仍然堅持向倫理委員會申請免知情同意，則需要在方案中明確試驗過程中的去標識化等保護受試者隱私的措施以保證對患者幾乎沒有風險。而對于臨床檢驗樣本用于其他科研項目，我們需借鑒生物樣本庫必須獲取知情同意的方式進行，在知情同意過程中應告知研究中可能的風險及獲益。

目前我國對于臨床樣本的科研再利用問題的研討還剛起步，相關的法規指南還不健全，今后我們將從患者、研究者、倫理工作者角度對醫院廢棄樣本的科研再利用進行調查研究，分析患者對此類研究的接受度和相關影響因素，研究者和倫理工作者對此類研究的態度，為進一步規范該類研究的倫理審查標準提供理論和研究基礎。

[1]中國醫藥生物技術協會.中國醫藥生物技術協會生物樣本庫標準(試行)[J].中國醫藥生物技術，2011，6(1)：71-79.

[2]張勢華,林世平，張智勇.醫院檢驗科ISO15189規范管理制度范本[M].北京：中國質檢出版社，2008.

[3]趙西巨.從美國Moore案看對人體組織提供者的法律保護[J].中國醫學倫理學，2008,21(1):33-36.

[4]趙強元，劉敏，齊永志，等.體外診斷試劑臨床試驗免除知情同意的倫理學探討[J].國際檢驗醫學雜志，2014,35(18)：2425-2426.

[5]國家食品藥品監督管理局.醫療器械臨床試驗規定(局令第5號)[EB/OL].(2004-01-17)[2015-12-20].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24475.html.

[6]U.S.NationalInstitutesofHealth.NurembergCode[Z]. 2012.

[7]國家食品藥品監督管理局CFDA. 體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則 [EB/OL]. (2014-09-14) [2015-10-23].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1421/106243.html.

[8]WorldMedicalAssociation.Worldmedicalassociationdeclarationofhelsinkiethicalprinciplesformedicalresearchinvolvinghumansubjects[J].JAMA,2013,310(20):2191-2194.

〔編輯吉鵬程〕

EthicalConsiderationsontheReuseofClinicalLaboratoryBloodSamplesinResearch

CHEN Xiaoyun, ZHANG Qian, WANG Sijie, FAN Minsheng, LIU Sheng

(Medical Ethics Committee, Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Traditional Medicine,Shanghai 200126, China, E-mail:dr.cxy@163.com)

Byreferringtothedomesticandforeignrelevantregulatoryguidelines,thispaperanalyzedandsummarizedtheethicalpointinthedesignphaseintheperspectiveofrelevantregulationsofclinicalwastesamplemanagementandbiologicalsamplemanagement.Italsoanalyzedthefocusproblemsincludingthedifferenceinsamplelibraryandclinicallaboratoryremainingsampleaswellastheownershipofthesample,toprovidetheoreticalbasisforethicscommitteetoreviewthiskindofprotocols.

ClinicalLaboratory;BloodSample;ReuseforResearch;SampleManagement;EthicalConsideration

，E-mail:lshtcm@163.com

R-052

A

1001-8565(2016)04-0649-03

2016-05-14〕

2016-06-18〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.32

* 受上海市衛計委中醫藥新三年行動計劃資助(項目編號為：ZY3-RCPY-3-1058ZY3-CCCX-2-1002)；SupportedinpartbyagrantfromtheFogartyInternationalCenteroftheUSNIHtoBAFischerandMJZigmond,PIs(TW009511)