腫瘤科藥物臨床試驗實施中常見的倫理問題分析與對策探討

李愛敏，田　麗*，張　紅，張瑩，張明智，苗金紅

（1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052，aiminli@126.com；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院機構(gòu)辦公室，河南鄭州450052；3鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合醫(yī)學(xué)部，河南鄭州450052）

腫瘤科藥物臨床試驗實施中常見的倫理問題分析與對策探討

李愛敏1，田麗1*，張紅2，張瑩1，張明智1，苗金紅3

（1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南鄭州450052，aiminli@126.com；2鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院機構(gòu)辦公室，河南鄭州450052；3鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合醫(yī)學(xué)部，河南鄭州450052）

論述了某院腫瘤科藥物臨床試驗實施過程中常見的倫理問題，如研究方案的審核與實施欠嚴謹，研究者的資質(zhì)有待提高，缺乏承擔藥物臨床試驗的硬件設(shè)施，知情同意書的簽署不規(guī)范，缺乏專業(yè)質(zhì)控。在采取嚴格審核研究方案，加強研究者團隊建設(shè)，重視GCP和SOP培訓(xùn)，配備藥物臨床試驗的硬件設(shè)施，規(guī)范ICF的簽署，科室質(zhì)控與醫(yī)院質(zhì)控并行等相應(yīng)的對策后，研究者的專業(yè)水平提高，為更好的開展藥物臨床試驗，保障受試者的權(quán)益奠定了基礎(chǔ)。

腫瘤科；藥物臨床試驗；受試者；倫理問題

藥物治療是腫瘤治療的重要手段之一，開發(fā)抗腫瘤新藥是迫切的臨床需求，臨床試驗是尋找抗腫瘤新藥最快、最安全和最有效的途徑，同時也為腫瘤患者提供最優(yōu)的治療［1］。

隨著全球研制抗腫瘤新藥的快速發(fā)展，抗腫瘤藥物臨床試驗在陸續(xù)進行，而由此產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)倫理問題也呈現(xiàn)在醫(yī)學(xué)研究者和醫(yī)院管理者的面前。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下稱“我院”）為國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準的國家藥物臨床試驗機構(gòu)之一，我院腫瘤科（以下稱“我科”）為2012年批準的其中一個專業(yè)，其由最初的缺乏藥物臨床經(jīng)驗到目前已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗。這離不開醫(yī)院管理者的重視和全科醫(yī)護工作者的共同努力，現(xiàn)總結(jié)我科在藥物臨床試驗工作中遇到的常見倫理問題及解決對策，以使我院腫瘤科藥物臨床試驗實施更規(guī)范，更好地服務(wù)患者。

1　工作初期存在的倫理問題及分析

1.1研究方案的審核與實施欠嚴謹

早些年腫瘤科藥物臨床試驗存在研究方案審核不嚴謹現(xiàn)象，在項目的實施過程中發(fā)現(xiàn)，無論作為主要研究者（PI）牽頭的一項藥物臨床試驗，還是參與其他項目組的臨床試驗，在項目進行中存在很多爭議，方案偏離、受試者訪視超窗等情況時常發(fā)生，受試者失訪較多，試驗很難順利進行。

在藥物臨床試驗開始前，PI對研究方案審核不嚴謹，未充分考慮相關(guān)的倫理問題，如化療方案的設(shè)計、受試者有無交通補貼、藥代動力學(xué)試驗中患者的采血補貼、發(fā)生SAE或AE時的上報流程、檢查和治療補貼等，均會為試驗的順利進展制造很多障礙。

1.2研究者的資質(zhì)有待提高

研究者對于科室及醫(yī)院組織的GCP知識培訓(xùn)的重要度認識不夠，缺乏藥物臨床試驗的經(jīng)驗，部分研究者對所進行的試驗項目不熟悉，參加并取得院級、省級、國家級GCP培訓(xùn)證書的人員較少，研究者嚴格遵守GCP、SOP的規(guī)定有難度。

我科門診和住院患者均較多，醫(yī)護工作者往往因繁重的臨床一線工作，疏忽了藥物臨床試驗團隊建設(shè)，對《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）不夠重視，科室雖有醫(yī)院層面和科室層面的藥物臨床試驗SOP，但往往流于形式，研究者對GCP內(nèi)容和本科室SOP不熟悉。

1.3缺乏承擔藥物臨床試驗的硬件設(shè)施

無獨立的藥物臨床試驗受試者接待室，研究者經(jīng)常在醫(yī)生辦公室或一線值班室同受試者交談，環(huán)境嘈雜，易造成干擾；無臨床試驗專用冰箱及資料保管室，試驗藥物缺乏合適的存放地點，藥物臨床試驗的資料往往存放于有限的主任辦公室或者醫(yī)生一線值班室的一角落，缺乏藥物臨床試驗相關(guān)的統(tǒng)一標識。

因目前腫瘤發(fā)病率在逐年上升，腫瘤科住院患者床位非常緊張，在每日每病區(qū)住院患者約130人的情況下，僅有的空間資源留給了住院患者，科室空間非常有限，醫(yī)護工作者的辦公條件較差，設(shè)置獨立的藥物臨床試驗受試者接待室和資料室以及安放專用的藥物臨床試驗冰箱比較困難。

1.4知情同意書（ICF）簽署不規(guī)范

藥物臨床試驗工作中存在知情同意的場所不合適，知情同意的過程不當，受試者和醫(yī)生知情同意書簽字不及時的情況，告知知情同意后受試者未簽字確認，醫(yī)生未簽名或未簽日期等情況。部分受試者書寫困難，其監(jiān)護人或代理人簽署不規(guī)范。未提供知情同意書的副本給受試者。患者簽完ICF后依舊不明白該試驗的具體要求，及在試驗中享有的權(quán)利和義務(wù)，依從性差，對試驗存有不必要的擔憂。

科室未設(shè)置獨立的受試者接待室影響了知情同意過程的進行，研究者在醫(yī)生辦公室或者患者床旁對其進行簡單告知，部分受試者閱讀能力有限，難以理解ICF中復(fù)雜的抗腫瘤方案，或醫(yī)生忙于其他工作，未詳細告知監(jiān)護人和代理人如何正確簽署知情同意書，沒有給予受試者和家屬充分的解釋，不知道或忘記給受試者和家屬提供副本。

1.5缺乏專業(yè)質(zhì)控

藥物臨床試驗的質(zhì)量管理工作流于形式，研究者兼任多項職能工作。試驗中存在的問題，如盲態(tài)管理，藥品分發(fā)、回收、銷毀記錄不準確、不完整，未記錄合并用藥、試驗中使用了方案禁用的藥物，受試者日記卡不全或丟失，原始病歷修改不規(guī)范等不能及時發(fā)現(xiàn)整改，影響了試驗的質(zhì)量。

在藥物臨床試驗初期階段，腫瘤科對專業(yè)質(zhì)控的重要作用認識不夠，再加上醫(yī)護工作者人力資源短缺，項目中同一個成員既擔任研究者，需要負責試驗藥品管理、患者篩選、診斷、填寫CRF表、SAE報告等，又擔任科室質(zhì)控員，很難發(fā)現(xiàn)工作中存在的問題，未達到“干活不質(zhì)控，質(zhì)控不干活”的要求。

2　對策與實施

2.1嚴格審核研究方案，著重方案實施過程

在吸取藥物臨床試驗的經(jīng)驗和教訓(xùn)后，我院腫瘤科醫(yī)護工作者嚴格遵守藥物臨床試驗倫理審查的宗旨，在新項目啟動前，科室主任、帶組醫(yī)生、臨床研究科研護士將共同認真研究試驗方案，查閱相關(guān)資料，以判斷該研究的試驗方案設(shè)計是否科學(xué)、合理、可行，有無充分考慮倫理原則，能否保證受試者的安全、尊嚴和權(quán)利，評估是否會給受試者帶來傷害，如果預(yù)期的受益小于患者可能承擔的風險，此時該項目被評估為風險較大，將不同意報送醫(yī)院機構(gòu)辦公室和倫理委員會。只有預(yù)期受益大時，方同意申辦方報送倫理委員會。在獲得倫理委員會會審批準，項目正式實施后，無論是國際多中心臨床試驗，還是國內(nèi)多中心臨床試驗，一旦有疑問，腫瘤科項目PI會第一時間與臨床研究監(jiān)查員（CRA）、申辦方（Sponsor）溝通，及時解決問題，確保受試者合法權(quán)益不受侵犯。

2.2進一步加強研究者團隊建設(shè)，重視GCP和SOP培訓(xùn)

為加強藥物臨床試驗研究者的團隊建設(shè)，我科室每周四上午進行業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，及時學(xué)習(xí)腫瘤專業(yè)的新理念、新知識、新技能，每兩周進行一次疑難病例會診，科主任對本科室醫(yī)護人員要求嚴格，力求把本科室醫(yī)務(wù)工作者培養(yǎng)成高水平的研究隊伍，研究者無論是醫(yī)生還是護士，除參加醫(yī)院組織的GCP項目培訓(xùn)、河南省組織的GCP培訓(xùn)外，還要通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學(xué)院的考試并取得證書。為保障受試者的權(quán)益，未取得GCP培訓(xùn)證書的醫(yī)務(wù)人員不得參加臨床試驗。藥物接收、儲存、分發(fā)、回收、銷毀指定專人負責，在參加具體的臨床試驗前，制定專項操作流程，嚴格執(zhí)行藥物臨床試驗SOP，醫(yī)務(wù)人員在項目開展前必須參加本項目的培訓(xùn)，了解并熟悉該項目的流程，考核通過方有資質(zhì)加入藥物臨床試驗，達到操作規(guī)范，確保患者權(quán)益的目的。護士長負責項目從開始到結(jié)束各個環(huán)節(jié)的具體安排及日常工作協(xié)調(diào)，為臨床試驗順利進行提供有力保障。

2.3配備藥物臨床試驗的硬件設(shè)施

我科室為規(guī)范臨床試驗的進行，保護受試者的個人隱私、藥品質(zhì)量和臨床試驗資料安全，設(shè)置了專門的受試者接待室、藥品保管室、資料保管室，藥品保管室配備了專業(yè)藥品保管柜和臨床試驗專用冰箱，根據(jù)藥物的儲藏條件專人管理，陰涼處≤20℃；冷處：22℃～10℃；常溫：10℃～30℃；低溫：冰箱保存2℃～8℃；相對濕度：45%～75%，每天檢查并記錄，以保證藥品質(zhì)量。臨床試驗文件柜上鎖，專人保管，試驗資料和電子數(shù)據(jù)及時歸檔保存，文件柜上配有統(tǒng)一的文字標識，嚴格遵守SOP進行記錄和查閱，達到國家藥監(jiān)局的規(guī)定。

2.4規(guī)范知情同意書（ICF）的簽署

加強醫(yī)務(wù)工作的醫(yī)學(xué)倫理教育，通過培訓(xùn)、教育引導(dǎo)、榜樣作用等有機結(jié)合的方式規(guī)范ICF的簽署［2］。在實施知情同意過程中，研究醫(yī)生在受試者接待室使用通俗易懂的語言表達知情同意的內(nèi)容，充分告知受試者該項臨床試驗的性質(zhì)、試驗的目的，參加臨床試驗有風險也有受益，二者并存，試驗中的治療方法或采取的醫(yī)療干預(yù)措施，受試者在試驗中的權(quán)利和義務(wù)，以及與試驗相關(guān)的所有情況，告知內(nèi)容應(yīng)詳盡、細致，有針對性地回答受試者及其家屬的疑問，關(guān)心受試者，給受試者和家屬充分的時間考慮，讓其完全了解參加臨床試驗的優(yōu)勢和風險后再簽署知情同意書，避免因受試者的家屬意見不統(tǒng)一而撤回知情同意書，同時防止不必要的醫(yī)療糾紛問題，如抗腫瘤藥品價格昂貴，但風險相對較小，且試驗藥品和相關(guān)檢查均免費，受試者在經(jīng)濟上受益較大。若發(fā)現(xiàn)知情同意書簽署不正確，應(yīng)及時批評整改。

2.5科室質(zhì)控與醫(yī)院質(zhì)控并行

為加強藥物臨床試驗的質(zhì)量管理，我科成立了藥物臨床試驗質(zhì)控小組，科室主任為項目PI擔任質(zhì)控組長，護士長擔任副組長，PI授權(quán)科室質(zhì)控員擔任1級質(zhì)控，組長、副組織負責2級質(zhì)控，醫(yī)院藥物臨床機構(gòu)辦公室、倫理委員會為3級質(zhì)控，做成分級質(zhì)控，嚴格控制試驗的質(zhì)量。授權(quán)3名藥物管理員負責接收、儲存、分發(fā)、回收、銷毀等工作。授權(quán)資料管理員負責各項目的原始資料存放。根據(jù)工作量配備臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC），協(xié)助研究者工作，同時減輕研究者的工作量。

項目開展后，在第1位受試者入組后，根據(jù)機構(gòu)辦下發(fā)的文件逐項開始質(zhì)控，以后每月常規(guī)至少質(zhì)控1次。當患者發(fā)生不良事件（AE）時，及時采取措施，并詳細記錄，以使受試者的傷害降至最低。當患者發(fā)生SAE時，根據(jù)專業(yè)SOP進行及時救治，研究者在獲知的24小時內(nèi)報告PI，聯(lián)系CRA、申辦方、河南省食品藥品監(jiān)督管理局、國家食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生部醫(yī)政司，并上報本院倫理委員會，等待倫理委員會的批示，并按照要求進行追蹤隨訪。

3　總結(jié)

藥物在治愈和預(yù)防疾病方面發(fā)揮了舉足輕重的作用，當面臨新的疾病譜，為提高醫(yī)學(xué)診斷技能和患者的生命質(zhì)量而采用新藥物治療時，必須經(jīng)過藥物臨床試驗來確定藥物是否安全、有效及不良反應(yīng)大小，能否在臨床中應(yīng)用和推廣［4］。

2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的數(shù)字顯示，全國每年有800多種新藥被批進行臨床試驗，而受試者人數(shù)達50多萬［5］，使得受試者的安全、倫理問題日益受到重視，這就要求腫瘤專業(yè)的研究者和醫(yī)院倫理管理者必須及時學(xué)習(xí)國內(nèi)外先進理論，總結(jié)國內(nèi)外成功經(jīng)驗，始終遵循藥物臨床試驗科學(xué)性與倫理合理性兩大基本原則，摸索并探討出更優(yōu)化的抗腫瘤治療方案，為新藥早日進入臨床解決腫瘤患者的痛苦而努力，為全球抗腫瘤事業(yè)貢獻微薄之力。

［1］石遠凱，孫燕.中國抗腫瘤新藥臨床試驗研究的歷史、現(xiàn)狀和未來［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（2）：81-85.

［2］鄧侃，朱心強.癌癥患者授權(quán)委托書簽訂執(zhí)行中的相關(guān)倫理問題分析［J］.中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2015，28（3）：380-382.

［3］孫麗娟.護理人員倫理學(xué)認識對藥物臨床試驗的影響［J］.護理論著，2012，14（326）：237.

［4］蔡菁菁，黃志軍，袁洪.關(guān)于藥物臨床試驗倫理問題的思考［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版），2007，28（5）：71-74.

〔修回日期2016-01-12〕

〔編輯曹歡歡〕

Analysis and Countermeasures of Common Ethical Issues in the Medical Clinical Trial Implementation in Oncology Department

LI Aimin1，TIAN Li1，ZHANG Hong2，ZHANG Ying1，ZAHNG Mingzhi1，MIAO Jinhong3
（1 Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China，E-mail：aiminli@126.com；2 Institution office，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China；3 Department of Comprehensive Medicine，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

This paper reviewed the common ethical issues in oncology drug clinical trials implementation of one hospital，such as the auditing and implementation of research protocols were not strict，the quality of researchers needed to be improved，the hardware facilities for drug clinical trial was lacking，the informed consent signature was not standard，and the professional quality control was lacking.After corresponding countermeasures had been taken，such as the strict examination of research programs，strengthening the research team construction，taking the focus of GCP and SOP training，equipping hardware facilities for drug clinical trials，standardizing of ICF signature，and the joint implementation of the quality control in hospital and departments，the researchers＇professional quality was further improved，which established a good foundation for better implementation of the drugs clinical trials and protection of the participants＇interests.

Oncology Department；Drug Clinical Trial；Subjects；Ethical Issues

R-052

A

1001-8565（2016）02-0308-03

，E-mail：qisile123654@163.com

2015-08-27〕