噻托溴銨的合成

靳鳳民，張 靜

（1.天津大學化工學院，天津 300072；2.天津大學仁愛學院，天津 301636）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種致死率和致殘率很高的疾病，由于其患病人數多，社會經濟負擔重，已成為世界各國一個重要的公共衛生問題。噻托溴銨（tiotropium bromide）是由德國 Boehringer Ingelheim公司首先發現進行開發并與Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷蘭和菲律賓上市銷售的新型長效COPD藥物［1］。其舒張支氣管的作用優于目前在臨床作為治療COPD一線藥物的異丙托溴銨［2］，且在有效治療劑量下未出現明顯副作用，因而在COPD治療中有較好的應用前景［3］。噻托溴銨的合成工藝的研究已逐漸引起大家的關注，其合成研究具有一定的市場潛力和應用前景。

合成噻托溴銨的工藝一般都是在德國Boehringer Ingelheim公司的發明“噻托溴銨一水合物及其溴代噻吩為起始原料的合成路線和治療COPD的用途”基礎上進行改進的［4-11］，幾乎合成路線最后都需要經過中間體2（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯（TB-1）季胺化反應得到無水噻托溴銨（見圖1）。現有工藝反應時間普遍較長［6］，后續精制過程損失較大導致收率不高，在保證噻托溴銨質量穩定可控的前提下，努力尋求反應時間縮短、收率高、成本低廉易于工業化的工藝，并探索了季胺化反應的最適宜反應條件。

圖1 合成路線示意圖Fig.1 Schematic scheme of synthesis

1 儀器及試劑

1.1 儀器

恒溫磁力攪拌器，河南中良科學儀器有限公司；YRT-3型熔點儀，天津大學精密儀器廠；Agilent 1100 MS，美國安捷倫公司；Varian INOVA-400核磁共振儀。

1.2 試劑

溴甲烷，上海振品化工有限公司；二氯甲烷，天津市光復精細化工研究所；……