組織細(xì)胞肉瘤的診療進(jìn)展

張建國(guó)，王 偉

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組織細(xì)胞肉瘤的診療進(jìn)展

張建國(guó)，王 偉

【摘要】組織細(xì)胞肉瘤(HS)是一種罕見(jiàn)的造血淋巴系統(tǒng)腫瘤，屬高度惡性腫瘤，可能起源于成熟組織細(xì)胞，病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及免疫表型與成熟組織細(xì)胞相似，常較難鑒別，容易誤診。國(guó)內(nèi)外報(bào)道該病多為個(gè)案，治療方案不統(tǒng)一，常推薦以CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)為主，個(gè)別患者確診后采用原發(fā)部位惡性腫瘤常用治療方案化療，但病情進(jìn)展迅速，效果差。放化療方案聯(lián)合自體干細(xì)胞移植綜合治療的嘗試，在少數(shù)患者中收到了較好的療效，一些針對(duì)受體靶向治療的新型藥物如伊馬替尼、索拉非尼和貝伐單抗的使用正在研究與探索中。針對(duì)HS，如何早期明確診斷并預(yù)測(cè)疾病預(yù)后尚無(wú)較好方法，有效的統(tǒng)一治療方案仍在不斷探索之中。本文就其診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

組織細(xì)胞肉瘤(HS)于1939年首次被描述，被命名為“組織細(xì)胞性髓性網(wǎng)狀細(xì)胞增多”。隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該病影響了包括淋巴結(jié)、脾臟、骨髓及肝臟在內(nèi)的整個(gè)網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)。1966年，Rappaport將其稱為惡性組織細(xì)胞增多癥(Malignant Histiocytosis)。伴隨著免疫組化及分子生物學(xué)等標(biāo)記檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)在已診斷患者中有較大部分實(shí)際上表達(dá)淋巴抗原，也有部分被劃分為間變性大細(xì)胞淋巴瘤以及其他類(lèi)型淋巴腫瘤。1970年，Mathé等[1]首先提出“組織細(xì)胞肉瘤”的概念，簡(jiǎn)稱HS。在HS被界定為單核巨噬細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)，就被分為局限性及播散性兩種形式，被稱為惡性組織細(xì)胞增多癥及真性組織細(xì)胞淋巴瘤。

作為一種罕見(jiàn)疾病，HS在造血系統(tǒng)淋巴組織腫瘤中所占比例低于0.5%。其中原發(fā)于淋巴結(jié)及皮膚的HS比例較高，約各占1/3，原發(fā)于結(jié)外組織者占1/3。結(jié)外組織中主要發(fā)生于胃腸道，少數(shù)個(gè)案也有報(bào)道發(fā)生于卵巢、脾臟、肺組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及乳腺[2-6]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中較大宗病例報(bào)道很少，早期曾有2項(xiàng)分別為13、14例[7-8]的報(bào)道，綜合其他個(gè)案報(bào)道，可發(fā)現(xiàn)HS的發(fā)病年齡分布較廣，各年齡段患者均有，年齡最小的1例是僅20個(gè)月的男性患兒，年齡最大為89歲，成人較多，高峰發(fā)病年齡為40～50歲，發(fā)病性別無(wú)明顯差異。2001及2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)中，將HS列為一個(gè)獨(dú)立的罕見(jiàn)病，定義該腫瘤是一種形態(tài)和免疫表型均與成熟組織細(xì)胞相似的組織細(xì)胞惡性增生，表達(dá)1種或1種以上組織細(xì)胞標(biāo)志，但不表達(dá)樹(shù)突細(xì)胞標(biāo)志，并且不伴有急性單核細(xì)胞白血病[9-10]。

1HS診斷及相關(guān)免疫標(biāo)記

HS的診斷以細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變?yōu)榛A(chǔ)依據(jù)，在細(xì)胞形態(tài)線索的基礎(chǔ)上，行廣泛的免疫組化標(biāo)記排除診斷。在無(wú)法確診時(shí)，可選擇多中心鑒別診斷，必要時(shí)可送至更高級(jí)別醫(yī)院會(huì)診。HS的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)主要是彌漫性非聚集性增生的細(xì)胞破壞了正常結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)豐富，可呈嗜酸性；細(xì)胞核普遍增大，可見(jiàn)核折疊，核仁呈嗜堿性，病理核分裂象較多；可見(jiàn)嗜血現(xiàn)象。免疫標(biāo)記特點(diǎn)主要是CD68(KP1、PGM1)、CD163及溶菌酶多為陽(yáng)性，a-1-ACT、CD63也可陽(yáng)性，CD4、CD45、CD45RO、HLA-DR部分也可陽(yáng)性表達(dá)。分子遺傳學(xué)檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)，腫瘤表現(xiàn)出克隆免疫球蛋白重鏈基因重排和克隆細(xì)胞遺傳學(xué)異常，包括t(14、18)。熒光原位雜交分析可發(fā)現(xiàn)IgH/BCL2融合基因[11]。免疫染色排除診斷，需要鑒別排除大細(xì)胞淋巴瘤、部分低分化癌(一些結(jié)外HS可表達(dá)上皮性CK、EMA標(biāo)志物)、髓系肉瘤、惡性黑色素瘤及樹(shù)突細(xì)胞肉瘤等。最近國(guó)外學(xué)者提出，沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)使得HS診斷及治療變得尤為復(fù)雜，初步診斷可檢測(cè)特定組織細(xì)胞廣泛的免疫表型如CD163，排除其他標(biāo)記細(xì)胞譜系；同時(shí)描述了一種針對(duì)原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)HS的改進(jìn)方法，用于鑒別診斷[12]。截至目前，HS的分期標(biāo)準(zhǔn)仍然推薦采用淋巴瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)，著重提出CD163、CD68為HS細(xì)胞重要的表面標(biāo)志物，Birbeck顆粒和CD1a呈陰性，CD30不表達(dá)，這在臨床病理診斷及治療上發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。

2HS治療

HS惡性程度較高，侵襲能力強(qiáng)，患者明確診斷時(shí)多為臨床中后期(Ⅲ～Ⅳ期)，預(yù)后差，常在2年內(nèi)死亡。治療上暫無(wú)統(tǒng)一的診療指南，沒(méi)有療效確切的治療方案。國(guó)內(nèi)1項(xiàng)原發(fā)于卵巢的HS病例報(bào)道中[2]，在明確HS診斷后采用了紫杉醇聯(lián)合順鉑方案化療1個(gè)療程，具體措施為紫杉醇270 mg靜脈滴注聯(lián)合順鉑100 mg腹腔灌注，化療期間患者一般情況可，但化療后患者病情進(jìn)展迅速，隨診3個(gè)月后死亡。在該篇文獻(xiàn)中作者考慮患者預(yù)后差與化療方案選擇有關(guān)，同時(shí)與腫瘤的瘤體大小、術(shù)前分期及手術(shù)切除范圍等多種因素有關(guān)。這也提示，HS治療在使用原發(fā)部位惡性腫瘤常用化療方案后效果不佳。

在HS被界定為單核巨噬細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)，可分為局限性及播散性兩種形式。局限性HS明確診斷后多采取手術(shù)聯(lián)合化療的手段，所取得的治療效果不一。葛暢等[13]報(bào)道了3例原發(fā)于骨的HS患者，3例患者分別原發(fā)于胸椎、上頜骨及右膝，明確診斷后采用了2種治療方法，原發(fā)于胸椎患者的治療以手術(shù)為主，后2例選擇手術(shù)聯(lián)合CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)治療；原發(fā)于胸椎和上頜骨的患者預(yù)后有差異，原發(fā)于右膝的患者隨訪時(shí)間不足，未予以對(duì)比。國(guó)外1例原發(fā)于右顳葉單病灶的HS患者[14]，采用了化療+放療+手術(shù)的綜合治療方式，術(shù)后25個(gè)月仍在隨訪中。這似乎提示綜合治療較單純手術(shù)治療效果好。國(guó)內(nèi)學(xué)者王靜等[15]在2012年進(jìn)行了一項(xiàng)包含14例顱內(nèi)原發(fā)HS的病例分析，結(jié)果并未提示原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HS患者預(yù)后與腫瘤部位、大小及治療措施等明顯相關(guān)。考慮病例數(shù)少，統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)不足，進(jìn)一步積累病例資料，提高循證學(xué)依據(jù)尤為必要。

播散性HS在明確診斷時(shí)已失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，針對(duì)這類(lèi)病例，可采用單純?nèi)砘熁蚧熉?lián)合放療方案。一般選取以CHOP方案為基礎(chǔ)的化療方案。一組原發(fā)于胃HS的病例報(bào)道中，1例在使用4周期CHOP方案后，無(wú)病生存期達(dá)3年，目前仍在隨訪中[16]。國(guó)內(nèi)外多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為CHOP方案為HS治療的可靠方案。相對(duì)其他聯(lián)合化療方案，在獲得相近療效的同時(shí)，該方案經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、毒副作用小，但僅有40%～45%的患者對(duì)該方案治療有效。

日本學(xué)者報(bào)道1例原發(fā)于左側(cè)小腿伴腹股溝及髂區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的38歲HS女性患者，先采用了CHOP聯(lián)合依托泊苷方案行誘導(dǎo)化療，待髂血管腫瘤病灶消失后，給予大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療后，無(wú)病生存達(dá)30個(gè)月[17]。有個(gè)案報(bào)道顯示，聯(lián)合放化療方案及自體干細(xì)胞移植的使用，起到了較好的療效[18-21]。值得思考的是，自體干細(xì)胞移植作為完全緩解后的鞏固治療是否對(duì)所有HS患者有效尚不明確，由于采用誘導(dǎo)達(dá)完全緩解后加干細(xì)胞移植鞏固治療的案例少，經(jīng)驗(yàn)不足，相對(duì)單純以CHOP方案為主的治療在臨床獲益上是否存在差異，有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

在使用CHOP方案治療失敗后，也有學(xué)者做了進(jìn)一步探索。值得一提的是，國(guó)內(nèi)1例原發(fā)于肺組織的HS患者[5]，使用CHOP方案治療無(wú)效后，改用足葉乙甙(VP16)100 mg d1～d4+順鉑40 mg d1～d3+脂質(zhì)體多柔比星60 mg d1+地塞米松10 mg d1～d5方案化療2個(gè)療程后，患者取得了短期的疾病穩(wěn)定，之后再行1個(gè)療程化療后復(fù)查CT提示腫瘤增大，病情進(jìn)展，1個(gè)月后治療無(wú)效死亡。該病例的報(bào)道在HS新化療方案提出與制定上為臨床增強(qiáng)了信心。也有學(xué)者曾提出，在使用CHOP方案無(wú)效后改用其他方案如ABVD(阿霉素+博萊霉素+長(zhǎng)春新堿+氮烯咪胺)方案及MOPP方案(氮芥+長(zhǎng)春新堿+甲基芐肼+潑尼松)治療HS，但近年來(lái)未有進(jìn)一步臨床使用的報(bào)道，其具體治療效果不明確。展望未來(lái)，一些針對(duì)受體靶向治療的新型藥物如伊馬替尼、索拉非尼和貝伐單抗的使用正在研究與探索中[20]，HS腫瘤細(xì)胞表達(dá)不同的受體，其代表了新型藥物的潛在靶標(biāo)。最終評(píng)估這些藥物療效仍需要大樣本病例的積累。

3HS預(yù)后及相關(guān)因素

HS發(fā)病率低，為罕見(jiàn)病，原發(fā)于結(jié)外組織器官的HS更為罕見(jiàn)，病例較少，臨床對(duì)其了解及認(rèn)識(shí)不深入，診斷較為困難。因HS細(xì)胞形態(tài)與高級(jí)別非霍奇金淋巴瘤極為相似，誤診率也較高。HS明確診斷時(shí)，多處于Ⅲ～Ⅳ期，早期疾病確診率的提高將對(duì)改善并提高患者預(yù)后起到較好的促進(jìn)作用。如何在早期明確診斷，并預(yù)測(cè)疾病預(yù)后目前無(wú)較好方法。查閱近10年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，沒(méi)有檢索到明確提出HS預(yù)后相關(guān)因素的報(bào)道。國(guó)內(nèi)1組骨原發(fā)性HS的報(bào)道，檢測(cè)3例患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)及紅細(xì)胞沉降率，其中1例原發(fā)于胸椎的患者CRP及紅細(xì)胞沉降率均升高，予以椎體腫物刮除及周?chē)[物切除治療，隨訪7個(gè)月后死亡，其余2例患者CRP及紅細(xì)胞沉降率在參考范圍內(nèi)，采用手術(shù)聯(lián)合CHOP化療，其中1例隨訪11個(gè)月后復(fù)發(fā)[13]。2例患者預(yù)后的差異，為尋找HS預(yù)后相關(guān)因素提供了思路。

國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)目前已廣泛應(yīng)用于淋巴瘤早期預(yù)后評(píng)估中，較多的臨床報(bào)道及回顧性研究結(jié)果顯示，檢測(cè)IPI可鑒別不同類(lèi)型、不同患者的預(yù)后，進(jìn)而在個(gè)體化治療中起一定的指導(dǎo)意義[22-25]。若建立HS患者IPI資料庫(kù)，對(duì)于HS的早期預(yù)后評(píng)估及制定個(gè)體化指導(dǎo)意見(jiàn)將會(huì)有積極的意義。

4小結(jié)

根據(jù)HS細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及CD163、CD68等重要的細(xì)胞表面標(biāo)志物的測(cè)定，提高早期診斷率，可指導(dǎo)早期治療。嘗試制定HS相關(guān)IPI，對(duì)疾病預(yù)后及個(gè)體化治療將會(huì)有積極作用。CHOP方案作為目前較為可靠的化療方案，治療有效率仍較低，放化療聯(lián)合手術(shù)的綜合方案、完全緩解后自體干細(xì)胞移植等治療手段是否可提高療效仍需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。新的化療方案及靶向藥物治療效果不明確，需進(jìn)一步研究與探索。解決這些問(wèn)題將會(huì)對(duì)HS的診療及預(yù)后起到積極的促進(jìn)作用。

本文要點(diǎn)：

(1)本文全面介紹了HS的組織來(lái)源、好發(fā)部位、病理特點(diǎn)及診斷要點(diǎn)，從臨床角度分析該病特點(diǎn)，使臨床一線醫(yī)生直觀把握該疾病，提高早期確診率。

(2)系統(tǒng)回顧了國(guó)內(nèi)外學(xué)者在該病治療措施上的選擇與總結(jié)，以及對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于HS新進(jìn)展治療方法如靶向藥物治療及自體干細(xì)胞移植治療等方面的探索，做了較全面的介紹。

(3)提出可嘗試制定HS 相關(guān)預(yù)后指數(shù)，對(duì)疾病預(yù)后及個(gè)體化治療將會(huì)有積極作用。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

·新進(jìn)展·

【關(guān)鍵詞】組織細(xì)胞肉瘤；國(guó)際預(yù)后指數(shù)；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；診斷；治療

張建國(guó)，王偉.組織細(xì)胞肉瘤的診療進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(2)：245-248.[www.chinagp.net]

Zhang JG,Wang W.Progress of the diagnosis and treatment of histiocytic sarcoma[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：245-248.

Progress of the Diagnosis and Treatment of Histiocytic SarcomaZHANGJian-guo,WANGWei.Lu′anMunicipalHospital,Lu′an237000,China

【Abstract】Histiocytic Sarcoma(HS),a highly malignant tumor,is a rare blood cancer of the lymphatic system which may be originated in mature tissue cells.Its morphological manifestations and immunological phenotype are often similar to that of mature tissue cells,thus it is often difficult to identify and easily misdiagnosed.There are some sporadic case reports at home and abroad,and the corresponding treatment options are not uniform.At present,CHOP regimen(cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+metacortandracin) is the most often recommended chemotherapy strategy.Besides,some others use the common chemotherapy regimens on cancer at primary site,while the disease progresses rapidly and the ultimate results are still poor.The comprehensive treatment like radiochemotherapy and autologous stem cell transplantation may be beneficial to a few patients.Furthermore,a series of receptor targeted drugs such as imatinib,sorafenib and bevacizumab are still being studied and explored.As for HS,how to develop unified and effective treatment options is still being explored constantly,and the research of how to establish the early diagnosis and prognosis prediction is currently unaccomplished.The paper made a review of the latest relative progress of the diagnosis and treatment of the disease.

【Key words】Histiocytic sarcoma；International prognostic index；Antineoplastic combined chemotherapy protocols；Diagnosis；Therapy

收稿日期：(2015-06-10；修回日期：2015-10-20)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 733.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.026

通信作者：王偉，230001安徽省合肥市，安徽省立醫(yī)院腫瘤化療科；E-mail:whouwei@gmail.com 作者貢獻(xiàn)：第一作者張建國(guó)負(fù)責(zé)資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；王偉負(fù)責(zé)論文寫(xiě)作指導(dǎo)及修改。

基金項(xiàng)目：作者單位：237000安徽省六安市立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(張建國(guó))；安徽省立醫(yī)院腫瘤化療科(王偉)