紫杉醇的獸醫臨床應用與不良反應

呂萬勝，董軍

（中國農業大學動物醫學院，北京海淀100193）

紫杉醇的獸醫臨床應用與不良反應

呂萬勝，董軍

（中國農業大學動物醫學院，北京海淀100193）

紫杉醇最早是從太平洋紅豆杉的樹皮中提取的，為20世紀末開發的新型抗癌藥物，是人類臨床上治療乳腺腫瘤的特效化療藥，無論是單獨使用還是聯合使用都有很突出的療效［7］。目前，犬貓乳腺腫瘤治療的最好選擇仍然是外科手術切除，當乳腺腫瘤體積過大而不能進行手術切除或者已經發生肺部轉移時，我們可以選擇化療的方法進行治療，但目前為止獸醫臨床還沒有專門針對乳腺腫瘤的化療藥，而紫杉醇在獸醫的研究尚未完全開展，很多研究還只是局限在實驗室的細胞生物學試驗［4］，實體試驗幾乎沒有。因此為了使獸醫臨床對乳腺腫瘤的化療得到更好的發展，我們將紫杉醇應用到獸醫臨床上。通過參考國外文獻以及進行實體試驗，我們簡單總結出紫杉醇在獸醫臨床上的一些使用方法、不良反應以及使用注意事項，作一介紹如下。

1紫杉醇的簡介

紫杉醇是二萜類化合物，脂溶性高，水溶性差，因此要使用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1∶1的混合溶媒作為溶劑［8］，將其配成紫杉醇注射液（大部分臨床使用的紫杉醇注射液的濃度規格為6 mg/mL）。紫杉醇的作用機制獨特，其作用靶點是構成細胞骨架的微管，與常用的其他紡錘體毒物如阻止微管聚集的長春花堿、長春花新堿等作用相反，紫杉醇在低濃度下就能催化微管蛋白迅速合成微管，并結合到微管上起穩定和防止微管解聚的作用，使腫瘤細胞停留在G2期和M期，從而抑制腫瘤細胞的有絲分裂，最終導致腫瘤細胞死亡；同時還具有抗腫瘤血管形成和誘導腫瘤細胞凋亡的作用。紫杉醇的代謝途徑主要是肝臟代謝（經膽汁排泄）；腎臟清除率為5%～7%［9］。

2使用方法

由于此藥易導致過敏反應，在化療前30 min皮下注射地塞米松（0.5 mg/kg）、苯海拉明（4 mg/kg）、西咪替丁（4 mg/kg）。紫杉醇的使用劑量是：犬132 mg/m2［1］，貓80 mg/m2，每3周化療1次，使用前應用生理鹽水將紫杉醇注射液稀釋到1 mg/mL，稀釋藥物時需使用玻璃器皿（玻璃注射器和玻璃瓶），使用特制膠管及0.22 μm的微孔膜濾過后靜脈滴注［3］，輸液速度的上限為3 mg/kg·h；在輸液過程要加強護理，經常測量動物的呼吸次數及心率，一旦出現過敏反應立即靜脈注射或皮下注射地塞米松（0.2 mg/kg），并調慢輸液速度，防止出現過敏性休克。

3不良反應

不少實驗室的離體細胞實驗已經證明，紫杉醇對于犬貓乳腺腫瘤細胞的生長有很好的抑制作用［4］。在關注紫杉醇療效的同時，盡量減少紫杉醇對犬貓的不良反應的發生也值得我們重視。我們通過實體試驗和臨床病例分析總結了紫杉醇對犬貓的不良反應和臨床應用的注意事項。

3.1過敏反應在我們設計的實體實驗中，所有實驗犬都出現過不同程度的過敏反應，即過敏反應發生率為100%，過敏反應基本都是發生在開始輸紫杉醇后45～60 min左右，主要表現為皮膚潮紅、發癢、煩躁不安、呼吸加快等，此時不必停藥，將輸液速度調慢，并注射低劑量地塞米松即可緩解癥狀。臨床病例顯示，患犬基本都會出現過敏反應，而貓目前為止還沒發現有明顯的過敏反應，只有1只接受化療的患貓出現了流涎現象。

3.2胃腸道反應紫杉醇引起的胃腸道反應主要表現為食欲不振、嘔吐、拉稀。由于存在個體差異，胃腸道反應的嚴重程度表現不一。在實驗過程中，有的實驗犬出現了拉血現象，但基本在化療后3 d能自行恢復。

3.3骨髓抑制骨髓抑制是受紫杉醇劑量限制的不良反應，其臨床表現為輕度貧血、嗜中性粒細胞減少癥以及血小板減少癥等。

3.4其他不良反應紫杉醇的不良反應還包括肝功能異常、掉毛、口腔潰瘍等。其中肝功能異常主要是由于紫杉醇大部分是通過肝臟代謝的，對肝臟有一定的損傷，因此要定時做肝功能檢查，及時進行保肝治療。掉毛和口腔潰瘍則是比較少見的，但在我們的實驗結果中，還是有實驗犬出現了這兩種不良反應。嚴重掉毛的實驗犬沒有做任何處理，在停止化療3個月后就自行恢復。而口腔潰瘍的實驗犬只是簡單沖洗清理數天后也能恢復。

4討論

乳腺腫瘤是母犬母貓最常發生的惡性腫瘤之一，犬乳腺腫瘤是僅次于皮膚腫瘤的最常見腫瘤，大約50%的犬乳腺腫瘤是惡性的，而貓可高達80%～90%，未絕育的犬貓發生乳腺腫瘤的幾率是絕育犬貓的7倍。

紫杉醇在抗腫瘤藥物中是一種作用機制非常獨特的藥物，其溶劑聚氧乙烯蓖麻油是一種表面活性劑，能夠溶解聚氯乙烯（PVC）輸液器中所含有的鄰苯二甲酸二辛脂（DEHP），實驗研究表明，DEHP具有廣泛的不良反應，明顯表現為肝毒性［6］，因此，為了保證臨床的用藥安全，抽取紫杉醇時建議使用玻璃注射器，稀釋時使用玻璃瓶，輸液使用專門的紫杉醇輸液器。

紫杉醇的過敏反應主要是因為聚氧乙烯蓖麻油在體內降解時釋放組胺，導致過敏反應。化療前使用抗組胺藥物和激素以及減緩輸液速度可使過敏反應降至最低程度，但并不能完全杜絕［3］。

胃腸道反應最常見為食欲不振、嘔吐、拉稀，主要機制是化療藥引起腸壁和嘔吐中樞的化學受體觸發區（CT2）內的嗜鉻細胞的5-羥色胺（5-HT3）水平明顯升高，經傳入纖維作用于嘔吐中樞，進而引起惡心、嘔吐。同時，化療藥會對腸道的細胞具有一定的殺傷作用，從而會引起拉稀現象。針對胃腸道反應可以使用5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊以及胃復安等作為預防治療。

明顯的骨髓抑制的發生幾率并不是很高，但個別患犬對紫杉醇比較敏感，在第一次化療后就會出現骨髓抑制，因此，在每次化療前都要進行血常規檢查。化療前采取針對性預處理，使用激素如地塞米松，可有效減輕這一毒性反應，在保證犬貓安全的同時，也使其耐受性得到提高。用藥前后進行肝功能監測，發現異常及時進行保肝治療。化療過程要針對所發生的不良反應，積極采取相應的措施和治療方法，以免導致嚴重不良反應的發生而使患病動物的治療受到干擾或者停止。

［1］V J Poirier，A E Hershey，K E Burgess，et al.Efficacy and Toxicity of Paclitaxel（Taxol）for the Treatment of Canine Malignant Tumors［J］.J Vet Intern Med，2004（18）：219-222.

［2］劉潔，劉悅.紫杉醇的不良反應及臨床應用的注意事項［J］.山西醫藥雜志，2009，38（7）：633-634.

［3］趙俊生.紫杉醇注射液的不良反應分析及臨床合理應用［J］.山西醫藥雜志，2008，37（6）：558-559.

［4］張榮蓉，任曉麗，向毅，等.紫杉醇對犬乳腺腫瘤細胞生長的抑制作用［J］.中國獸醫雜志，2009，45（10）：27-28.

［5］李華濤，張蓉蓉，任曉麗，等.不同濃度紫杉醇誘導犬乳腺腫瘤細胞凋亡的形態學觀察［J］.中國獸醫科學，2011，41（4）：413-417.

［6］張恩娟，陳琳，曹健.紫杉醇注射液配套輸液器中鄰苯二甲酸二辛脂的溶出性考察［J］.中國藥房，2008，19（9）：698-700.

［7］敬承衡，張素清.紫杉醇（Taxol）研究的進展［J］.云南師范大學學報，2005，14（2）：49-51.

［8］唐富山，焦海勝，原凌燕，等.紫杉醇制劑研究進展［J］.蘭州大學學報，2005，31（2）：97-99.

［9］吳海萍.紫杉醇的臨床應用及不良反應［J］.海峽藥學，2009，21（6）：234-236

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TQ463

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0529-6005（2016）08-0086-01

2014-11-28

呂萬勝（1989-），男，獸醫師，本科，從事寵物醫療工作，E-mail：lws20@163.com

董軍，E-mail：vetdong@163.com