腦卒中后疲勞研究進展

官燕琴　龔黎民　俞　曄

(南昌大學第二附屬醫院，江西　南昌　330006)

腦卒中后疲勞研究進展

官燕琴龔黎民俞曄

(南昌大學第二附屬醫院，江西南昌330006)

〔關鍵詞〕腦卒中；疲勞

腦卒中后突然出現或永久存在的基本功能損害后，患者進入腦卒中單元開始急性期的治療、二級預防，病情穩定后及時康復管理。目前持續關注的還有腦卒中患者的營養、情感障礙等問題。腦卒中后疲勞(PSF)是腦卒中后常見的、令人非常痛苦的癥狀，不僅存在于腦卒中發生后不久，甚至在患者身體殘疾恢復后仍將存在很長一段時間〔1〕。目前關注尚少的PSF不僅影響腦卒中幸存者的功能預后及生活質量，還增加死亡率。本文就PSF相關因素、評估和治療作一綜述。

1定義

在生理學上，疲勞定義為在運動中自發產生力量的能力缺失〔2〕。疲勞患者常感覺能量缺乏、疲倦，且對繼續活動極度厭倦。疲勞常見于慢性疲勞綜合征(CFS)、惡性腫瘤等，在多發性硬化(MS)、脊髓灰質炎、帕金森病(PD)、腦卒中等神經系統疾病中發病率也較高。PSF為腦卒中后患者存在的持續性的、異常的、不明原因的身體和心理疲倦。不同研究中PSF發病率差別較大，23.4%～92%不等〔1，3，4〕，可能源于研究的目標人群、人口數量、時間和方法、評估量表及劃分疲勞分界點等的不同。

2相關因素

2.1與腦卒中相關的因素

2.1.1腦卒中的病變部位連續收集344例中國急性缺血性腦卒中患者進入急性腦卒中單元，對急性期腦梗死的部位行顱腦磁共振成像(MRI)檢查，單變量及多變量分析結果均顯示PSF患者更可能有基底節梗死，并得出基底節梗死可能在PSF發展中發揮作用的結論〔4〕。這可能源于疲勞與基底節非運動環路受累相關的理論。但最近一項腦卒中患者疲勞的隨訪研究中沒有發現疲勞和基底節的關系，而發現后顱窩梗死患者的疲勞嚴重度量表(FSS)分數高于大腦梗死患者〔5〕。Snaphaan等〔6〕對108例急性腦梗死后2個月和1.5年的患者進行研究也認為幕下梗死(腦干)與PSF風險增加有關。一項關于年輕腦卒中患者的疲勞研究中還發現基底動脈梗死與PSF獨立相關〔7〕。這可能提示疲勞的模式與腦干的病理生理機制相關，即PSF的病理學基礎與腦干網狀激活系統中的神經網絡中斷有關。Kutlubaev等〔8〕進行的包括17個研究的系統回顧顯示，疲勞和腦卒中病變位置關系不確定。一項關于確定增加PSF發病風險相關因素的前瞻性隊列研究結果提示PSF與腦卒中部位、偏側性均無關〔9〕。

2.1.2腦卒中的類型年輕腦卒中患者的疲勞研究沒有發現類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(TOAST)分型與疲勞間的相關性〔7〕。專門的關于PSF發病風險增加的相關危險因素大型隊列研究也未發現疲勞和腦卒中類型的關聯〔9〕。Naess等〔5〕評估PSF特征及死亡率的隨訪研究也得出類似結論。

2.1.3腦卒中神經功能缺損一項99例首次小梗死〔梗死急性期美國國立衛生院神經功能缺失評分(NIHSS)≤6，梗死后6個月NIHSS≤3〕患者疲勞研究中，PSF發病率較高，在急性腦梗死后6個月、急性腦梗死后12個月均大于30%，多變量邏輯回歸分析顯示腦梗死后認知損害與PSF強烈相關〔3〕。Naess等〔5〕的至少腦卒中后6個月的隨訪郵政問卷調查也顯示小梗死患者較短暫腦缺血發作(TIA)患者疲勞平均發生率高，且疲勞程度更重。這提示PSF與神經功能缺損可能呈正相關，腦卒中后患者需要更多的軀體康復努力。最近的一項橫斷面研究也得出PSF與身體去適應作用(尤指下肢伸肌張力)有關的結論〔10〕。但Winward等〔11〕對比小卒中(76例)和TIA(73例)患者疲勞發生率，結果發現隨著神經功能損害嚴重程度的增加疲勞發生率增加。而研究同時發現，在6個月隨訪時NIHSS為0的小卒中患者疲勞分數仍很高，其發生率仍高于TIA患者(57%vs 29%，P=0.001 5)，這提示疲勞發生的原因不僅僅是由于急性腦損傷后的應激反應和腦卒中后患者嚴重神經功能缺損而需增加更多體力去康復，還可能存在中樞性起源因素。

2.1.4與腦卒中發生的時間間隔(隨訪的時間)Lerdal等〔12〕一項縱向研究以95例首次腦卒中的挪威患者為研究對象，以結構性面對面的采訪問卷方式評估腦卒中急性期、6、12、18個月患者疲勞水平的變化，提示隨著腦卒中發生時間的推移，疲勞水平是相對穩定的。另外兩個隨訪研究(隨訪時間分別為腦卒中后6個月和1.5年)也得出同樣的結論〔6，9〕。然而，Duncan等〔1〕的系統回顧研究(腦卒中急性期和腦卒中后3年)認為疲勞的發生率隨著時間推移有升高的，也有降低的。一項377例腦卒中幸存者返回調查問卷的隨訪研究得出更具體的結論：在腦卒中后1年內，平均疲勞水平隨著隨訪時間延長而增加，腦卒中后1年以上平均疲勞水平隨著隨訪時間的延長而降低，這兩個部分相關性分析都調整年齡、性別、抑郁等相關因素〔5〕。這可能提示一些PSF患者一個好的預后。

2.1.5腦萎縮和腦白質病變在一項CFS的研究中發現患者大腦皮層灰質體積減少〔13〕。在152例復發緩解型MS伴疲勞的患者也發現紋狀體、丘腦、額葉上回和頂葉下回皮層萎縮的征象〔14〕。腦卒中患者疲勞的兩個研究〔8，15〕顯示，PSF與腦萎縮、腦白質病變無相關性，且與其嚴重程度不相關。而一項關于PSF的隨訪研究經單變量及多變量分析后均顯示PSF與腦白質疏松有關〔5〕。但此研究使用顱腦X線電子計算機斷層掃描(CT)對腦白質病變的程度進行評價，較MRI存在一定的局限性。這些顱腦影像學的改變可能源于疲勞的神經生物學基礎。

2.2腦卒中伴隨疾病腦卒中后疲勞患者的隨訪研究經多變量分析顯示糖尿病與PSF有關〔5〕。Ormstad等〔16〕發現高水平的急性血清葡萄糖水平可能預測急性缺血性腦梗死后疲勞。這可能緣于高血糖嚴重惡化缺血半暗帶大腦皮層細胞內酸中毒和線粒體功能，故導致受損的臨床結局。但另一個隊列研究卻未發現糖尿病與PSF的關聯〔17〕。關于高血壓與疲勞的報道較少，在CFS無腦卒中患者與高血壓和低血壓有一定關聯。Harbison等〔18〕給腦卒中和TIA疲勞患者行24 h動態血壓監測也提示疲勞與高血壓及白天低血壓有關。關于心肌梗死和PSF的相關性，兩個研究得出相反結論〔5，17〕。關于PSF發病風險增加的相關危險因素大型隊列研究認為疲勞與伴隨疾病無關〔9〕。

2.3臨床相關的因素

2.3.1腦卒中前疲勞或基礎疲勞在關于PSF相關因素的隨訪研究中，腦卒中前疲勞均被證實為PSF風險增加的重要預測因素〔6，12〕。研究中定義腦卒中前疲勞均以“患者曾經有疲勞的經歷且至少持續超過3個月”為標準。van Eijsden等〔9〕將患者出院時最初的疲勞分數稱為基礎疲勞，以此為衡量標準，得出基礎疲勞是腦卒中患者出院后疲勞增加的唯一獨立預測因素。

2.3.2抑郁和焦慮抑郁、焦慮是腦卒中后極常見的情感障礙。一項小卒中后疲勞的前瞻性研究發現抑郁焦慮是PSF的相關因素〔3〕。Naess等〔5〕的PSF患者隨訪研究經單變量及多變量分析后均證實抑郁(腦卒中前、后)與PSF的相關性。疲勞是抑郁癥的常見癥狀，最近的一個縱向研究系統回顧認為PSF和抑郁的關聯證據不足〔1〕。甚至在一項前瞻性隊列研究以醫院焦慮抑郁量表(HADS)評估情感功能后得出疲勞和抑郁焦慮無相關性的結論〔9〕；這提示PSF可能獨立于抑郁存在。在最近的關于PSF和抑郁對患者功能獨立性影響研究中也發現，PSF可以獨立于抑郁存在，而單獨抑郁組及既有疲勞和抑郁組均對腦卒中后功能獨立性產生影響，單獨疲勞組對患者日常生活功能影響不大〔19〕。但很多研究〔5，10，17〕證實PSF對患者以后的身體、精神心理康復有重要影響。挪威的2家醫院的一項縱向隨訪觀察研究認為腦卒中急性期疲勞是腦卒中后長期差的身體健康的獨立危險因素〔20〕。這似乎表明在PSF患者延遲的或差的功能恢復可能有腦卒中后抑郁的存在。同時也提醒在研究PSF對患者身體功能是否受影響時應該控制抑郁這個混雜因素。由于PSF和抑郁的發病機制目前都不明確，多數臨床研究發現它們極強的相關性，是否有一個共同的生物機制基礎有待進一步研究。

2.3.3疼痛約有1/4腦卒中幸存者會出現慢性疼痛癥狀。調查發現單變量及雙變量分析后有疼痛癥狀的腦卒中患者疲勞發生率較高〔5〕。關于PSF的物理因素的探索性研究也認為身體疲勞和疼痛有關，并認為以下肢為主〔21〕。但有不少研究并未發現兩者的相關性〔6，9，15〕。

2.3.4睡眠障礙一項研究以腦卒中康復病房的住院疲勞患者為采訪對象，探索患者對疲勞看法，結果大部分患者認為他們的疲勞始于腦卒中本身，但睡眠不好促成疲勞的發生〔22〕。Naess等〔5〕調查也發現睡眠障礙與腦卒中患者疲勞發生有關。但也有一項613例缺血性腦卒中后6個月的多變量回歸分析未顯示睡眠障礙是PSF的預測因素〔23〕。

2.3.5細胞因子和C反應蛋白水平在一項包括17個研究4 746例的系統回顧研究顯示C反應蛋白水平與疲勞有關〔8〕。研究發現急性血清白細胞介素(IL)-1β水平與腦卒中后6個月疲勞分數呈正相關，急性血清IL-ra和IL-9水平和腦卒中后12個月疲勞分數呈負相關，而都與腦卒中后18個月疲勞水平無關〔16〕。表明促炎反應在缺血性腦卒中可能負責PSF的發展。或促炎細胞因子誘導精神疲勞的可能機制干擾谷氨酸信號，而谷氨酸對腦內信息的收集和處理很重要。這也將成為進一步了解PSF的機制和治療的一個新的方向。

2.4人口統計學因素有不少研究相繼報道腦卒中患者的年齡、性別、肥胖、種族、婚姻、教育水平及其個人的習慣如嗜酒、不愛活動等與疲勞有關〔1，5，6〕。一項多變量回歸分析還得出PSF與腦卒中前尿失禁的發生有關聯〔23〕。

3PSF的評估

由于PSF的多因性，目前尚缺乏專門的評估量表。因疲勞的主觀特性和事實上并沒有客觀條件的跡象去識別，自我報告被認為是最有效評估疲勞的方法。一項系統性回顧研究自我報道的疲勞量表顯示：疲勞嚴重度量表(FSS)是應用最多、最常用的調查評估手段，是唯一在MS、PD、腦卒中患者中確認有效的問卷。并認為情感狀態疲勞分量表簡況(POMS-F)適合PSF的評估量表〔24〕。每個量表的側重點不同，測量疲勞的不同方面，而疲勞的綜合評估需包括和臨床相關因素的評估如情感障礙、睡眠等，所以推薦在研究中同時使用不同的問卷，即聯合評估的方法評估疲勞的不同方面或疲勞的程度。

4治療

研究顯示腦卒中急性期疲勞是腦卒中后長期身體健康糟糕的獨立危險因素〔20〕。證明急性期疲勞限制病人的早期康復，因此干擾長期康復，因為腦卒中急性期可能代表一個最大程度恢復的關鍵時期。因此疲勞的有效管理應包括及時診斷和早期治療。另外，考慮PSF是多因素綜合作用的結果，患者的個體化診治如分型治療等就顯得尤為重要。PSF的發病機制不明，藥物治療效果難以確定。非藥物治療策略包括疲勞的健康教育、認知行為療法〔13〕、運動療法等，或者采用多種策略，如Zedlitz等〔25〕通過對PSF患者為期12 w的認知和分階梯運動訓練(COGRAT)治療及評估，得出結論:無論是從短期療效還是從遠期療效來看，COGRAT是目前治療PSF的有效方法。

綜上，疲勞是腦卒中患者恢復期的一個常見癥狀，PSF涉及社會心理及生物學等多種因素，其對患者康復和生活質量造成重大影響的發病機制仍然尚未確定。故臨床醫務工作者需加深對PSF的了解，及早給予合理干預，從而提高腦卒中患者生存質量。

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〔2015-02-17修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：龔黎民(1966-)，男，主任醫師，碩士生導師，主要從事腦血管病及顱腦微創、老年病研究。

〔中圖分類號〕R74

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2825-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.119

第一作者：官燕琴(1985-)，女，碩士，主要從事腦血管病及睡眠研究。