家畜基因組選擇信號鑒別方法

湖南農業大學動物科技學院

禽畜遺傳改良湖南省重點實驗室 410128

隨著眾多家畜基因組測序的完成和高通量測序價格的直線下降，研究者們從全基因組角度在家畜基因組上尋找同人工選擇、環境適應和馴化歷史等的選擇印記成為可能。一般而言，當獲得家畜目標群體的全基因組數據后，需要考慮選擇發生的時間、選擇的強度、研究包括的群體和選擇的模式等因素，從而確定將要使用的數理分析方法。目前常用的家畜基因組選擇信號的鑒別方法主要有以下幾種。

先介紹基于非同義突變和同義突變替換率的檢驗方法。基因組上的非同義突變（non-synonymous）指導致氨基酸改變的核苷酸變異，同義突變（synonymous）指由于密碼的簡并性，使得發生在基因編碼區的突變并不改變編碼的氨基酸。該種方法使用基因編碼區在非同義位置上的非同義突變數目的替換率（dn）同在同義位置上的同義突變數目的替換率（ds）的比值來判斷出現的選擇模式。認為當dn同ds的比值等于1時，位點處于中性進化；當dn同ds的比值大于1時，認為出現了正向選擇；反之，當dn同ds的比值小于1時，認為出現了負向選擇。有眾多方法可以對dn和ds進行計算，最初計算只能在2條DNA序列中進行，近期在多條序列之間進行dn和ds計算也成為了可能，并且可以利用似然比檢驗對假設的中立模型和替代模型進行統計學檢驗。計算基于dn同ds的比值選擇信號鑒定常使用軟件MEGA和PAML進行。

另一種方法是基于位點變異的遺傳頻譜（frequency spectrum）選擇信號鑒定，常用的有Tajima’s D檢驗，通過比較群體突變率的兩個估計值θ和π的差異,檢測正向選擇，Tajima’s D的值小于0，表示位點可能發生了正向選擇或是負向選擇；而Tajima’s D的值大于0，表示位點可能發生了長期的平衡選擇。可以看出為負值的Tajima’s D不能區分是發生了正向選擇還是負向選擇，但后續使用Fay和Wu的H檢驗后，當位點H值為負值時，提示出現正向選擇。

還有一種是基于連鎖不平衡（LD）的選擇信號鑒定方法。Sabeti等人提出基于長距離單倍型 （longrange haplotype，LRH）檢驗方法來檢測近期的正向選擇信號區域。這種檢驗先通過識別出核心單倍型（core haplotypes），然后逐漸由核心單倍型向基因序列上下游擴展從而評估LD隨距離增加的衰減程度，LD的衰減程度通過擴展單倍型純合性（Extended haplotype homozygosity，EHH）來計算[1]。 如果某個核心單倍型的連鎖不平衡程度高于一般單倍型，那么這個位置很有可能經歷了正選擇。此外，綜合單倍型評分算法 （integrated haplotype score，iHS）和擴展單倍型純合性算法（Extended Haplotype Homozygosity，XP-EHH）也較常使用[2]。

此外，基因群體分化（population differentiation）的選擇信號鑒定方法也非常常用，常通過計算FST統計量來對多個群體之間比較評估群體結構。FST統計量通過SNP或微衛星標記分型的遺傳多態性數據，來估計各個亞種群間平均雜合度與整個種群平均雜合度的差異。FST統計量為正值，并且越接近1表示亞種群間種群分化程度越高，提示出現了群體結構的變化，如突變、遺傳漂變、近親交配、選擇作用或Wahlund效應。

值得注意的是，鑒定家畜的選擇信號的方法有很多，由于篇幅有限只介紹了常用的一些方法，這些方法各有其適用性和不足之處，在實際應用當中可以多選擇幾種方法進行聯合分析，從而盡量降低選擇信號鑒別中的假陽性。