妊娠期糖尿病對婦女及子代遠期影響及管理的研究進展

宋 耕，楊慧霞

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·論著·

·專題研究·

妊娠期糖尿病對婦女及子代遠期影響及管理的研究進展

宋 耕，楊慧霞

妊娠期糖尿病是指妊娠期發生的糖代謝異常，是妊娠期常見合并癥之一。本文綜述了妊娠期糖尿病對婦女及子代的遠期影響，提示妊娠期糖尿病可導致婦女及子代遠期發生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病風險明顯增加。提出需要重視婦女及子代的遠期隨訪，定期檢查，健康宣教，鼓勵母乳喂養，進行生活方式干預，降低婦女及子代未來發生代謝性疾病的風險。

糖尿病,妊娠；管理；隨訪；綜述

宋耕，楊慧霞.妊娠期糖尿病對婦女及子代遠期影響及管理的研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(32)：3914-3917.[www.chinagp.net]

SONG G，YANG H X.Research progress of long-term effects and management of gestational diabetes mellitus for mothers and offspring[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3914-3917.

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期發生的糖代謝異常。妊娠期血糖水平升高，對婦女及子代均會產生不利影響。2008年發表的高血糖與不良妊娠結局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcome，HAPO)研究提示，隨著婦女妊娠期血糖水平的升高，其發生早產、剖宮產、肩難產或產傷、子癇前期、分娩大于胎齡兒、臍血C肽水平升高、新生兒低血糖、新生兒高膽紅素血癥、新生兒入ICU等的風險也隨之升高。這種相關呈連續性，即使妊娠期輕度的血糖水平升高，同樣會對妊娠結局產生不利影響[1]。因此，妊娠期控制良好的血糖水平，對婦女及子代均至關重要。目前絕大多數醫生已認識到這一點，使得婦女妊娠期血糖水平得到了良好的管理，婦女及子代嚴重并發癥顯著降低。但是，GDM的影響并不止于妊娠結束，妊娠期得到了嚴格控制，產后如果不能繼續加強監測，婦女及子代在未來的若干年仍是代謝性疾病的高發人群。

1 GDM對婦女的遠期影響

正常妊娠時，胰島素敏感性較妊娠前下降50%～60%，胰島素糖處理能力下降約50%，胰島素分泌代償性增加2.0～2.5倍，以維持正常的血糖水平，故妊娠是一種生理性的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)狀態。當機體不能分泌足夠的胰島素來代償異常加重的IR時，即發生GDM。導致IR的因素包括妊娠期激素水平變化、自身免疫、遺傳、炎性因子、脂肪因子等。分娩后隨著胎盤的娩出，胎盤激素水平迅速下降，IR減輕，多數GDM婦女產后血糖水平恢復至參考范圍[2]。但IR并未消失，研究顯示隨著時間的延長，GDM婦女產后發生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病的風險明顯增加[3-9]。

KIM等[2]薈萃分析了1965—2001年有關GDM轉歸的28項研究，隨訪時間為產后6周～28年，GDM發展為2型糖尿病的風險為2.6%～70.0%。產后5年是GDM向2型糖尿病轉歸的高峰期，在產后10年達到平臺。在不同研究中2型糖尿病的累積發病率差異較大，原因包括隨訪時間長短和隨訪率不同、診斷標準不同、起始人群選擇不同，且診斷GDM的患者中可能包括了部分2型糖尿病患者[3]。BELLAMY等[4]薈萃分析了1960—2009年的20項研究，包括675 455例正常婦女，10 895例2型糖尿病患者，31 867例既往有GDM病史。研究結果發現，與妊娠期血糖水平正常的婦女相比，既往有GDM病史的婦女患2型糖尿病的相對危險度為7.43〔95%CI(4.79，11.51)〕。其中病例數最多的一項回顧性隊列研究來自加拿大[5]，GDM發病率為3.3%，2型糖尿病的發病率在產后9個月時為3.7%，9年時為18.9%，而非GDM婦女產后9年時2型糖尿病的發病率僅為1.95%。以上薈萃分析包含了相當大的病例數，結論具有較好的信服力，強有力地說明GDM婦女產后發生2型糖尿病的風險顯著高于妊娠期血糖水平正常的婦女。

我國的隨訪研究盡管起步較晚，隨訪時間也較短，也能發現同樣的結論。北京大學第一醫院針對產后6～12周的262例妊娠期糖代謝異常婦女的隨訪顯示，糖代謝異常檢出率為35.1%(92/262) ，其中空腹血糖受損(IFG)1例(0.4%)，糖耐量減低(IGT)81例(30.9%)，IFG合并IGT 4例(1.5%)，糖尿病6例(2.3%)[6]。王蘊慧等[7]隨訪了產后3～6個月的GDM婦女共82例，糖代謝異常檢出率為39.02% (32/82),其中IFG 2例(2.44%)，IGT 26例(31.71%),糖尿病4例(4.88%)，GDM診斷孕周較早以及妊娠早、中期口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)服糖后2 h血糖水平高及胰島素水平低是GDM患者產后糖代謝異常的高危因素。蘇娜等[8]針對產后1年的GDM婦女(GDM組)及血糖水平正常的婦女(對照組)的隨訪研究顯示，GDM組與對照組比較，糖代謝異常發生率(22.2%與1.8%，P<0.001)以及代謝綜合征發生率(17.5%與7.9%，P=0.021)均有差異。宋耕等[9]對222例婦女的隨訪研究顯示，GDM婦女在產后3～4年發生中心性肥胖、胰島素敏感性下降、IFG、高脂血癥以及代謝綜合征的風險顯著高于妊娠期血糖水平正常的婦女。以上研究顯示，從產后6～12周起至產后3～4年，GDM婦女發生糖脂代謝異常的風險均顯著增加。

2 GDM對子代的遠期影響

國內外多項研究顯示，GDM婦女的子代發生糖耐量異常、糖尿病、高血壓、肥胖等的危險明顯增加[10-13]。

自1965年以來，學者們對皮瑪印第安人群進行了長期隨訪研究。這一人群發生肥胖、2型糖尿病和GDM的風險均較高。該研究通過長期隨訪，比較GDM婦女、產后患糖尿病婦女和從未患糖尿病婦女的子代肥胖和糖尿病發生的比例。GDM婦女的子代從出生到30歲時平均體質指數(BMI)升高，發生2型糖尿病的比例隨著年齡的增長不斷增加。子代在15～19歲時，從未患糖尿病婦女和產后患糖尿病婦女的子代出現肥胖的比例分別為17%和25%，而GDM婦女的子代出現肥胖的比例高達58%。GDM婦女的子代糖尿病發生率為45%，而產后患糖尿病婦女及從未患糖尿病婦女的子代糖尿病發生率僅為9%和1.4%[10]。可見GDM婦女的子代發生肥胖和糖尿病的風險顯著升高。

LAWLOR等[11]針對來自248 293個家庭的 280 866例瑞典單胎男性進行大樣本前瞻性隊列研究，發現GDM婦女的男性子代在18歲時平均BMI較非GDM婦女的男性子代高1.00 kg/m2〔95%CI(0.81，1.18)kg/m2〕，BMI的差異在同胞或非同胞間結果相似。在非同胞之間，婦女妊娠早期BMI與子代BMI相關，而同胞之間則沒有這種關聯。研究說明GDM對子代BMI增加有著長期影響，這種影響可能是通過宮內高血糖暴露導致的，而且獨立于婦女妊娠早期BMI。VRSMKI等[12]通過芬蘭北部1986年出生隊列人群數據研究GDM與青少年代謝綜合征的關系，比較GDM組子代95例和對照組子代3 909例，GDM組子代16歲時超重比例顯著高于對照組(18.8%與8.4%，P<0.001)，BMI中位數、腰圍、空腹胰島素水平高于對照組子代，穩態模型評價的胰島素抵抗指數低于對照組子代。調整孕周和出生體質量后結果相似，說明GDM與代謝綜合征的關聯獨立于孕周和出生體質量。

北京大學第一醫院針對222例產后3～4年的GDM婦女及其子代的隨訪研究發現，GDM婦女分娩的巨大兒子代與GDM婦女分娩的非巨大兒子代和妊娠期血糖水平正常婦女的子代相比，體質量、BMI、腰圍、舒張壓、肩胛下皮褶厚度、肥胖以及超重的比例均顯著升高[13]。

3 GDM產后隨訪的重要性

通過以上的研究結果可以了解到，GDM對于婦女及子代的影響不止于妊娠結束，在產后的若干年內還會持續對婦女及子代產生不良影響。因此產后持續進行隨訪非常重要，隨訪的同時進行干預，可有效降低婦女及子代代謝性疾病的發生率。

健康宣教是隨訪的重要內容之一。從妊娠期開始就要告知GDM婦女將來發生糖尿病的風險較高，需要重視產后隨訪。在進行隨訪的時候向婦女宣教生活方式的改變是預防糖尿病發生的第一步，此外鼓勵GDM婦女產后進行母乳喂養。產后的首次隨訪建議在產后6～12周進行OGTT檢查評估血糖水平。如果達到糖尿病或糖尿病前期的診斷標準，推薦到內分泌科就診。此后每1～3年進行隨訪，包括體格測量，如身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓等，并進行血糖、血脂水平等檢測，發現異常結果及時進行治療[14]。

干預方法中最基礎也最行之有效的是生活方式的改變。主要包括：控制飲食、適當運動、減輕體質量[15-18]。美國的糖尿病預防項目(diabetes prevention programme，DPP)對GDM婦女進行生活方式干預和二甲雙胍治療，生活方式干預包括：至少減輕7%的體質量，每周至少運動150 min。TUOMILEHTO等[15]的研究證實,生活方式改變組的2型糖尿病發病率下降58%。RATNER等[16]研究發現，與對照組比較，有GDM病史婦女產后4年,二甲雙胍組和強化生活方式干預組分別可降低糖尿病發病率的50%和53%；非GDM病史婦女，二甲雙胍組和強化生活方式干預組分別可降低糖尿病發病率的14%和49%。隨訪10年發現，對照組GDM婦女發生糖尿病的風險比非GDM婦女高48%；GDM婦女，強化生活方式干預組和二甲雙胍組分別比對照組降低糖尿病發病率的35%和40%；非GDM婦女，強化生活方式干預可降低糖尿病發病率的30%，二甲雙胍則沒有效果[17]。這一結果提示，生活方式干預對于不論是否具有GDM病史的婦女，均可以有效降低糖尿病發病率，而藥物治療對于有GDM病史的婦女也可降低糖尿病發病率，但效果低于生活方式干預；對于沒有GDM病史的婦女來說，藥物治療似乎在長期來看效果不明顯。蔣仕祥等[18]將產后6～8周診斷的IFG婦女分組，病例組患者接受為期2年的生活方式干預，對照組患者發放糖尿病宣傳資料。病例組干預后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平低于對照組,高密度脂蛋白水平高于對照組。病例組治療后穩態模型評價的胰島素抵抗指數、空腹胰島素、餐后2 h胰島素水平及β細胞功能指數高于對照組。說明對GDM產后血糖水平異常患者進行生活方式干預能有效降低血糖、血脂水平，改善胰島β細胞功能狀態及IR，增加胰島素敏感性。

母乳喂養對婦女和子代均有益處。母乳喂養有降低糖尿病發病率的作用[19-20]。GUNDERSON等[19]隨訪了1 035例GDM婦女，調查產后6～9周喂養情況，產后每年檢測血糖水平。結果發現在產后2年，糖尿病發病率為11.8%。隨著母乳喂養比例的增加，喂養方式從純配方奶、大部分配方奶、大部分母乳到純母乳，產后2年患糖尿病的風險逐漸降低；隨著母乳喂養時間的延長，從0～2個月到大于10個月，產后2年患糖尿病的風險逐漸降低。母乳喂養可降低GDM婦女的子代超重的風險。趙亞玲等[20]對1 189例GDM婦女及子代的隨訪顯示，出生后0～3個月母乳喂養，尤其是純母乳喂養可以降低 GDM婦女的子代發生超重的風險，且在出生后6個月內，隨著母乳喂養時間的延長，GDM婦女的子代超重發生風險降低，而出生6個月以后，延長母乳喂養時間可能并不能降低超重的發生風險。

生長發育是兒童重要的特征之一。國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)于2015年發布的GDM指南中提出，鼓勵將GDM婦女及子代的隨訪與子代的常規體檢和疫苗接種結合在一起[21]。結合我國國情，兒童的疫苗接種和定期體檢均在社區衛生服務中心進行，因此對GDM婦女及子代的隨訪可以在社區衛生服務中心完成。根據2006年世界衛生組織公布的兒童生長標準，評價GDM婦女的子代的身高、體質量、BMI等是否符合同年齡性別兒童的平均結果[22]。

綜上所述，GDM婦女產后發生2型糖尿病、肥胖、高血壓、代謝綜合征等疾病的風險明顯增加，GDM婦女的子代發生糖耐量異常、糖尿病、高血壓、肥胖等的危險也顯著增加。因此需要重視GDM婦女的產后隨訪，進行健康宣教，提倡定期檢查，鼓勵母乳喂養，進行生活方式的干預，減少2型糖尿病及其他代謝性疾病的發生比例[23-24]。同樣要重視子代的產后隨訪，將隨訪與兒童的定期體檢和疫苗接種相結合，在社區衛生服務中心監測兒童的生長發育情況，避免超重和肥胖，降低其未來發生代謝性疾病的風險。

本文文獻檢索策略：

中文數據庫：中國知網、萬方數據知識服務平臺，英文數據庫：PubMed；中文檢索詞：妊娠期糖尿病、遠期隨訪、子代，英文檢索詞：gestational diabetes mellitus、long-term follow-up、offspring。優先選用近5年發表的文獻。

作者貢獻：宋耕進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；楊慧霞進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Long-term Effects and Management of Gestational Diabetes Mellitus for Mothers and Offspring

SONGGeng，YANGHui-xia.DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

YANGHui-xia,DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

Gestational diabetes mellitus(GDM) is defined as glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy,which is one of the most common complications during pregnancy.In this paper,we reviewed the long-term effects of GDM on mothers and offspring,and indicated that GDM could significantly increase the risk of developing the diseases such as type 2 diabetes,obesity,hypertension,metabolic syndrome,and so on.Hence,in order to reduce the risk of suffering the metabolic diseases in the future,we need to pay attention to the long-term follow-up of mothers and offspring,including regular inspection,health education,encouragement of breastfeeding,and lifestyle intervention.

Diabetes,gestational；Management；Follow-up；Review

世界糖尿病基金(WDF 10-517，WDF 14-908)；北京市科技專項基金資助項目(Z151100001615051)

100034北京市，北京大學第一醫院婦產科

楊慧霞，100034北京市，北京大學第一醫院婦產科；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.004

2016-05-27；

2016-08-19)