甲狀腺過氧化物酶抗體陽性與妊娠事件的關系研究

陳升平，張 蕊

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·論著·

甲狀腺過氧化物酶抗體陽性與妊娠事件的關系研究

陳升平，張 蕊

目的 回顧分析妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性對妊娠事件的影響。方法 選取2012年12月—2013年12月于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院收治的初次妊娠并單胎孕婦2 048例為研究對象。妊娠6周時進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，檢測服糖后2 h血糖水平；取空腹靜脈血，檢測空腹血糖、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、TPOAb、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)和甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平。TPOAb陽性的甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退孕婦，以及TPOAb陰性的甲狀腺功能減退孕婦給予每日空腹口服左甲狀腺素片劑治療，并根據TSH水平逐步調整用量。記錄孕婦妊娠事件的發生情況，包括流產、妊娠期高血壓疾病、貧血、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、早產及產后出血。結果 TPOAb陽性孕婦189例，陽性率為9.2%。TPOAb陽性與陰性孕婦FT3、FT4、TSH、TRAb水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。TPOAb陽性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低甲狀腺素(T4)血癥發生率高于TPOAb陰性孕婦(P<0.05)。TPOAb陽性與陰性孕婦貧血、胎兒生長受限、早產、產后出血發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。TPOAb陽性孕婦流產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發生率高于TPOAb陰性孕婦(P<0.05)。結論 妊娠期TPOAb陽性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T4血癥發生率升高，流產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的發生風險增加。

妊娠并發癥；甲狀腺過氧化物酶；流產；高血壓，妊娠性；糖尿病，妊娠；產后出血

陳升平，張蕊.甲狀腺過氧化物酶抗體陽性與妊娠事件的關系研究[J].中國全科醫學，2016，19(32)：3946-3949.[www.chinagp.net]

CHEN S P，ZHANG R.Association between thyroid peroxidase antibody positivity and pregnancy event[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3946-3949.

妊娠合并自身免疫性甲狀腺疾病可導致孕婦甲狀腺功能異常,危害孕婦及胎兒健康。甲狀腺自身抗體,尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異性指標。近年來,有研究報道,妊娠期TPOAb陽性與流產、早產、胎膜早破等多種不良妊娠結局有關，但結論不統一[1-2]。本文回顧分析2 048例孕婦甲狀腺功能和妊娠事件資料，比較TPOAb陽性與陰性孕婦妊娠事件發生率，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年12月—2013年12月于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院收治的初次妊娠并單胎孕婦2 048例為研究對象，年齡19～42歲。排除自身免疫系統疾病、甲狀腺功能亢進、131I治療后和甲狀腺癌患者。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 孕婦妊娠6周時進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，檢測服糖后2 h血糖水平；取空腹靜脈血，采用氧化酶法檢測空腹血糖，采用丙氨酸底物法檢測谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平，采用酶法檢測尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。采用化學免疫發光法(CIA)檢測TPOAb(參考范圍0～50 U/ml)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，參考范圍4～10 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4，參考范圍10.0～23.0 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH，參考范圍0.27～4.20 U/ml)和甲狀腺素受體抗體(TRAb，參考范圍0～15 U/L)，試劑盒購自瑞士Roche公司，批間差異和批內差異(CV)均<10%。

1.2.2 診斷標準 依據2012年中國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[3]，甲狀腺功能減退定義為TSH>2.50 U/ml，且FT4<10.0 pmol/L；亞臨床甲狀腺功能減退定義為TSH>2.50 U/ml(妊娠早期)或>3.00 U/ml(妊娠中、晚期),且FT4水平正常；低甲狀腺素(T4)血癥定義為TSH≤2.50 U/ml,FT4<10.0 pmol/L。

1.2.3 治療 TPOAb陽性的甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退孕婦經知情同意后，給予每日空腹口服左甲狀腺素片劑治療，TPOAb陰性的甲狀腺功能減退孕婦經知情同意后服用上述相同藥物，TPOAb陰性的亞臨床甲狀腺功能減退孕婦經知情同意后可不用藥。用藥3～4周后復查甲狀腺功能，根據TSH水平逐步調整左甲狀腺素片劑的用量并維持該劑量至孕足月。低T4血癥者無論TPOAb陽性或陰性均不治療。

1.2.4 妊娠事件 (1)流產：妊娠不足28周，胎兒體質量不足1 000 g而妊娠終止。早期流產指妊娠12周末前終止妊娠；晚期流產指妊娠13周但不足28周終止。(2)妊娠期高血壓疾病：妊娠20周后，以高血壓、蛋白尿為主要特征，可伴全身多器官功能損害或功能衰竭。(3)貧血:孕婦外周血血紅蛋白小于110 g/L及紅細胞比容小于0.33。(4)妊娠期糖尿病:妊娠后首次發現或發生的糖尿病。(5)胎兒生長受限:由于病理原因造成的出生體質量低于同孕齡、同性別胎兒平均體質量的2個標準差或第10百分位數。(6)早產:指妊娠28周至不足37周分娩。(7)產后出血:孕婦分娩24 h內陰道流血量超過500 ml。

2 結果

2.1 基線資料比較 本研究發現TPOAb陽性孕婦189例，陽性率為9.2%。TPOAb陽性與陰性孕婦收縮壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)。TPOAb陽性與陰性孕婦年齡、初次孕檢孕周、終止妊娠孕周、孕次，以及空腹血糖、OGTT后2 h血糖、ALT、AST、BUN、Cr水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 甲狀腺功能比較 TPOAb陽性與陰性孕婦FT3、FT4、TSH、TRAb水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。TPOAb陽性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T4血癥發生率高于TPOAb陰性孕婦，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 妊娠事件發生率比較 TPOAb陽性與陰性孕婦貧血、胎兒生長受限、早產、產后出血發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。TPOAb陽性孕婦流產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發生率高于TPOAb陰性孕婦，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 TPOAb陽性與陰性孕婦基線資料比較

表2 TPOAb陽性與陰性孕婦甲狀腺功能比較

表3 TPOAb陽性與陰性孕婦妊娠事件發生率比較〔n(%)〕

3 討論

甲狀腺過氧化物酶(TPO)是催化甲狀腺激素的重要酶,其由甲狀腺濾泡細胞合成，參與甲狀腺激素的合成與釋放。TPO誘導機體產生高親和力的IgG抗體，即TPOAb，參與甲狀腺的浸潤與破壞[4]。

CASEY等[5]研究發現，甲狀腺功能減退孕婦發生早產的風險是非甲狀腺功能減退孕婦的2倍。亞臨床甲狀腺功能減退或TPOAb陽性可能與生育功能低下有關[6],甲狀腺功能障礙或甲狀腺功能正常但TPOAb陽性者的再次妊娠應仔細評估[1]。孕婦甲狀腺功能正常但血清TPOAb陽性可導致先兆早產、流產等不良妊娠結局的風險增加[7]。滕衛平[8]對837例妊娠晚期且合并一定類型甲狀腺疾病的孕婦研究發現，單純TPOAb陽性和亞臨床甲狀腺功能減退檢出率較高，孕婦合并甲狀腺功能異常較為常見，對孕婦進行甲狀腺功能篩查具有一定的意義。也有研究發現，重度子癇前期孕婦常伴有甲狀腺功能改變，且以亞臨床甲狀腺功能減退多見，TPOAb陽性與重度子癇前期的發生密切相關[2]。ABALOVICH等[9]認為，甲狀腺功能減退癥對胎兒的神經發育存在潛在危害，增加了流產和早產的發生風險。

本研究發現，TPOAb陽性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T4血癥發生率高于TPOAb陰性孕婦，雖然經過治療，但TPOAb陽性孕婦流產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發生率仍高于TPOAb陰性孕婦，因此妊娠不良事件的發生可能與自身免疫狀態相關。甲狀腺自身抗體陽性導致不良妊娠結局的可能機制，目前有以下幾種假說[10]：(1)T4輕微不足。TPOAb和/或甲狀腺球蛋白抗體陽性人群可能已存在甲狀腺輕微損害，伴有輕微的甲狀腺激素不足，尤其妊娠期間孕婦對T4需求增加。雖然T4水平可能在參考范圍內，但T4輕微不足在較為敏感的妊娠期間可能導致一些不良妊娠結局的發生。(2)自身免疫異常。甲狀腺自身抗體是自身免疫異常的標志物之一，機體可能同時存在其他隱蔽抗體，如抗心磷脂抗體；自身免疫異常是不良妊娠結局的直接原因。(3)年齡因素。隨著年齡增長，甲狀腺自身抗體陽性率顯著增加，而年齡也是產科并發癥的危險因素之一。(4)胎盤損害。甲狀腺自身抗體影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素及人絨毛膜促甲狀腺激素，或甲狀腺抗體直接導致胎盤組織的損害，導致不良妊娠結局的發生。本研究未發現妊娠期TPOAb陽性可增加早產的風險，與CASEY等[5]研究結果不同，分析原因可能與TPOAb水平差異有關，尚需進一步研究。

綜上所述，妊娠期TPOAb陽性可增加流產、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的發生風險。目前TPOAb水平導致妊娠事件的具體機制尚不明確，有待進一步研究探索。建議有條件的醫療機構在妊娠前和妊娠期積極篩查甲狀腺功能，發現甲狀腺功能異常并積極治療，避免不良妊娠事件的發生。

作者貢獻：陳升平進行課題設計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責；張蕊進行課題設計與實施、評估、資料收集整理、質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Association between Thyroid Peroxidase Antibody Positivity and Pregnancy Event

CHENSheng-ping，ZHANGRui.BeijingElectricPowerHospital，Beijing100161,China

CHENSheng-ping，BeijingElectricPowerHospital，Beijing100161,China；E-mail：bingmchen@sina.com

Objective To retrospectively analyze the impact of anti-thyroid peroxidase antibody(TPOAb) positivity on pregnancy event.Methods A total of 2 048 women of first pregnancy with singleton in Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University from December 2012 to December 2013 were included.The pregnant women were conducted OGTT at the sixth week of gestation,and level of blood glucose was detected 2 hours after OGTT.And fasting venous blood sampling were assayed for fasting glucose,ALT,AST,BUN,Cr,TPOAb,FT3,FT4,TSH,and TRAb.The patients of TPOAb positive hypothyroidism and subclinical hypothyroidism,and TPOAb negative hypothyroidism were daily given oral thyroxine tablet treatment with empty stomach.Then the dosage was adjusted according to the TSH level gradually.The events of the pregnancy,including abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,anemia,gestational diabetes,fetal growth restriction,premature birth,and postpartum hemorrhage were recorded.Results 189 cases,9.2% of the subjects were TPOAb positive.There were statistically significant differences in FT3,FT4,TSH,and TRAb levels between TPOAb positive and negative pregnant women(P<0.05).The incidence of hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,and hypothyroxinemia were significantly higher in TPOAb positive pregnant women than those in TPOAb negative pregnant women(P<0.05).No statistically significant differences in incidence of anemia,fetal growth restriction,premature birth and postpartum hemorrhage between TPOAb positive and negative pregnant women(P>0.05).The incidence of abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes were higher in TPOAb positive pregnant women than those in TPOAb negative pregnant women(P<0.05).Conclusion TPOAb positive pregnant women have a higher incidence of hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,and hypothyroxinemia.TPOAb positivity in pregnancy increase the risk of abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes.

Pregnancy complications；Thyroid peroxidase；Abortion；Hypertension,pregnancy-induced；Diabetes,gestational；Postpartum hemorrhage

100161北京市，北京電力醫院(陳升平);首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院(張蕊)

陳升平，100161北京市，北京電力醫院；E-mail：bingmchen@sina.com

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.010

2015-12-16；

2016-08-09)