編輯細(xì)胞，激活免疫，斬殺癌癥

秋水仙素

蕾拉·理查茲（Layla Richards）是一個不幸而又幸運(yùn)的小女孩。2014年6月，她健康地來到這個世界上，而在僅僅三個月后，她卻被診斷出了急性淋巴細(xì)胞白血病。總的來說，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后（指根據(jù)經(jīng)驗(yàn)預(yù)測疾病的可能病程和結(jié)局）并不糟糕，很多孩子甚至可以被完全治愈，但小蕾拉的情況卻并非如此：她的疾病格外兇險，而且難以治療。在經(jīng)歷了若干輪高強(qiáng)度的化療和骨髓移植之后，疾病依然復(fù)發(fā)了。此時，醫(yī)生已經(jīng)無法再提供新的治療方案，他們向小蕾拉的父母建議轉(zhuǎn)為進(jìn)行姑息治療。

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深愛女兒的父母并未接受這一建議。他們強(qiáng)烈要求醫(yī)生再進(jìn)行一些嘗試，哪怕是動用那些實(shí)驗(yàn)室中尚不成熟的治療方法也可以。而此時，在他們就診的大奧蒙德街醫(yī)院（Great Ormond Street Hospital），一項(xiàng)用基因編輯細(xì)胞治療癌癥的研究項(xiàng)目正在進(jìn)行。從前期研究來看，這種療法很有潛力，但此前人們還沒有在人類身上進(jìn)行過試驗(yàn)。這種療法尚無保障，但蕾拉的父母仍然決定一試，在取得了倫理委員會的特別批準(zhǔn)之后，用于治療的“基因編輯免疫細(xì)胞”被輸入了蕾拉體內(nèi)。

在幾周之內(nèi)，伴隨標(biāo)志著免疫反應(yīng)的皮疹出現(xiàn)，這些細(xì)胞開始在蕾拉的體內(nèi)起效。大約兩個月以后，體內(nèi)已經(jīng)不再有癌變細(xì)胞的蕾拉接受了第二次骨髓移植，替換掉了之前受到治療影響的骨髓細(xì)胞。此后又過了一個月，她恢復(fù)出院。直到目前為止，原本被認(rèn)為沒有治愈希望的蕾拉狀況良好。看起來，奇跡確實(shí)發(fā)生了。

斬殺癌癥的免疫細(xì)胞

那么，拯救小蕾拉的“基因編輯細(xì)胞”究竟是什么呢？它其實(shí)就是一種經(jīng)過改造的T細(xì)胞。這類T細(xì)胞常被稱為“殺手T細(xì)胞”，它們在人體內(nèi)的工作就是識別那些異常的細(xì)胞（例如受感染或是癌變），并結(jié)束它們的生命。

大部分時候，天然的“殺手T細(xì)胞”在人體內(nèi)處于待機(jī)狀態(tài)，只有在同時接觸了其他細(xì)胞表面所呈現(xiàn)出的特異抗原物質(zhì)，并且處于適當(dāng)?shù)募?xì)胞因子刺激狀態(tài)下，才能轉(zhuǎn)化成為有功能的免疫細(xì)胞。遺憾的是，這套天然的細(xì)胞監(jiān)控系統(tǒng)也有失手的時候：比如說，那些發(fā)生癌變的細(xì)胞可能并不會表現(xiàn)出特征性足夠強(qiáng)的抗原物質(zhì)，而這樣一來，識別和清除的過程就無法進(jìn)行了。

為了利用T細(xì)胞的殺傷特性，同時彌補(bǔ)天然免疫過程的不足，研究者們動用基因編輯的手段，創(chuàng)造了CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞）技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)改造了T細(xì)胞的基因組，使它們可以表達(dá)一種經(jīng)過人工整合的膜蛋白。這種蛋白在細(xì)胞膜外的部分是一個單鏈的抗體，它可以與腫瘤表面的抗原結(jié)合，而膜內(nèi)的部分又是兩個發(fā)放“細(xì)胞免疫信號”的蛋白結(jié)構(gòu)。這些細(xì)胞可以激活患者體內(nèi)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的膜外部分識別了目標(biāo)細(xì)胞表面的抗原時，膜內(nèi)部分就開始發(fā)放“處決細(xì)胞”的指令，把腫瘤細(xì)胞送上西天。

利用異體細(xì)胞的第一次

CAR-T技術(shù)已經(jīng)有了幾十年的發(fā)展歷史，在此之外，用自體T細(xì)胞進(jìn)行的臨床治療也有不少案例。而蕾拉的情況依然激動人心，因?yàn)樵谒砩希瑏碜援愺w的CAR-T細(xì)胞移植治療首次獲得了成功。在很多白血病患者身上，已經(jīng)提取不到足以進(jìn)行基因編輯的健康T細(xì)胞了，而如果來自捐獻(xiàn)者T細(xì)胞的治療同樣可以奏效的話，他們也就有了新的治療希望。

“脫靶”的殺戮：

CAR-T技術(shù)的另一面

蕾拉的故事激動人心，但醫(yī)生和研究者們同樣謹(jǐn)慎地提醒人們：現(xiàn)在就宣告勝利還顯得為時過早。蕾拉的情況只是一個個例，而且現(xiàn)在還不能下結(jié)論說她已經(jīng)被完全治愈，CAR-T技術(shù)本身也有尚不成熟的一面。

在安全性方面，這種療法就依然存在不少問題。CAR-T細(xì)胞嗜殺成性，萬一它表面的抗體錯誤地結(jié)合到了健康細(xì)胞的表面，就會造成“濫殺無辜”的情況，這也被稱為“脫靶效應(yīng)”。在一些動物模型的實(shí)驗(yàn)中，脫靶效應(yīng)幾乎和對癌細(xì)胞的殺傷一樣強(qiáng)。有的時候，腫瘤被完全“消化”之后，腫瘤周邊的組織也會受到“被扒下一層皮”一般的損傷。

要解決脫靶問題，就需要找到更有特異性的腫瘤抗原讓T細(xì)胞去識別，但這可不是件容易的事。目前，研究者還只能在部分癌細(xì)胞表面篩選到足夠特異的抗體。此外，CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的同時，也會導(dǎo)致大量細(xì)胞因子的釋放，過度釋放的細(xì)胞因子可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的“暴走”，嚴(yán)重時甚至?xí)苯訉?dǎo)致患者死亡。

目前，研究者們已經(jīng)研發(fā)了一些控制風(fēng)險的方法（例如給這些T細(xì)胞加入一個可控的“自殺開關(guān)”），但在將CAR-T技術(shù)大規(guī)模推廣之前，它仍然需要經(jīng)過更多研究的檢驗(yàn)。不過，蕾拉的故事確實(shí)是激動人心的，在對抗癌癥的道路上，醫(yī)學(xué)研究者們也不會停止前進(jìn)的腳步。