內(nèi)毒素休克微循環(huán)與血液流變性的變化

王 瑩 趙自剛 牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

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內(nèi)毒素休克微循環(huán)與血液流變性的變化

王 瑩1趙自剛 牛春雨

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，河北 張家口 075000)

內(nèi)毒素休克；微循環(huán)；血液流變性

內(nèi)毒素性休克常由革蘭陰性桿菌引起，據(jù)估計(jì)，每年至少有75萬(wàn)例患者發(fā)生內(nèi)毒素休克或感染性休克，其中超過(guò)21萬(wàn)人因此喪命〔1〕。內(nèi)毒素性休克發(fā)生后，循環(huán)系統(tǒng)出現(xiàn)一系列重要的特征性變化，包括：頑固性低血壓、廣泛微血栓、血流動(dòng)力學(xué)異常、微循環(huán)障礙等。微循環(huán)障礙及血流動(dòng)力學(xué)異常在內(nèi)毒素性休克導(dǎo)致多器官損傷的過(guò)程中起著重要作用。本文針對(duì)內(nèi)毒素休克發(fā)展進(jìn)程中，微循環(huán)障礙、血液流變學(xué)異常的表現(xiàn)、機(jī)制及針對(duì)二者防治內(nèi)毒素休克的研究進(jìn)展作一綜述。

1 微循環(huán)障礙

微循環(huán)是指血液、淋巴液、組織液的流動(dòng)，是循環(huán)系統(tǒng)中最基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，也是組織細(xì)胞代謝的重要保證，承擔(dān)了組織細(xì)胞氧與能量的供給與代謝廢物的轉(zhuǎn)運(yùn)。由于微循環(huán)具有巨大的內(nèi)皮表面積，故也被稱(chēng)為全身最大的器官；因此，有報(bào)道稱(chēng)微循環(huán)障礙是膿毒癥引起多器官損傷的“發(fā)動(dòng)機(jī)”〔2〕。從總體來(lái)看，內(nèi)毒素休克后出現(xiàn)的微循環(huán)障礙應(yīng)包括血液微循環(huán)障礙、淋巴微循環(huán)障礙及組織通道結(jié)構(gòu)與功能的障礙；但長(zhǎng)期以來(lái)，受研究方法的限制，對(duì)淋巴微循環(huán)與組織通道的研究較少〔3〕，對(duì)血液微循環(huán)的關(guān)注較多。

1.1 內(nèi)毒素休克后血液微循環(huán)的變化 內(nèi)毒素性休克引起了微循環(huán)低灌注，即使進(jìn)行充足的液體復(fù)蘇，血壓仍持續(xù)保持在一個(gè)較低水平，一般收縮壓在60 mmHg以下，這種持續(xù)性低血壓進(jìn)一步導(dǎo)致組織灌流量下降，引起組織缺氧，致使無(wú)氧呼吸增強(qiáng)，乳酸堆積，代謝性酸中毒，從而導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙，加重能量代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙直至死亡〔4〕。研究〔5〕表明，體內(nèi)注入脂多糖(LPS)或腹膜炎導(dǎo)致內(nèi)毒素性休克后，可灌注的密集血管網(wǎng)顯著減少，間歇性灌注的微血管顯著增加，這是引起組織低灌注的一個(gè)重要原因；同時(shí)，毛細(xì)血管密度降低，大大增加了氧的彌散距離，從而導(dǎo)致組織攝取氧氣的能力下降，加重能量代謝障礙〔6〕；此外，也觀察到腸系膜微動(dòng)脈、微靜脈口徑縮窄，流速變慢〔7〕。

針對(duì)內(nèi)毒素休克或膿毒癥患者的臨床研究〔8〕表明，微循環(huán)低灌注導(dǎo)致器官損傷，并大大提升死亡的風(fēng)險(xiǎn)性。在患者微循環(huán)狀態(tài)監(jiān)測(cè)的過(guò)程中，由于舌下腺微循環(huán)便于觀察，因此，舌下腺微循環(huán)成為臨床膿毒癥患者評(píng)價(jià)微循環(huán)障礙的一個(gè)重要指標(biāo)。De Backer等〔9〕應(yīng)用正交偏振光譜和測(cè)流暗視野成像儀，觀察252例重癥病人的舌下腺微循環(huán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者舌下腺微循環(huán)的灌注比例與死亡率有高度相關(guān)性，隨著微循環(huán)灌注比例的逐漸升高，病人存活率出現(xiàn)顯著提高；通過(guò)每天的臨床觀察發(fā)現(xiàn)存活下來(lái)的患者都有舌下腺微循環(huán)的明顯改善，因此，改善舌下腺微循環(huán)的灌注狀態(tài)成為臨床上治療膿毒癥患者的一個(gè)較好的預(yù)后指標(biāo)。Trzeciak等〔10〕研究也發(fā)現(xiàn)，在復(fù)蘇早期提高舌下腺微循環(huán)的狀態(tài)能顯著降低24 h后的器官衰竭率。可見(jiàn)，血液低灌注在內(nèi)毒素休克的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，恢復(fù)血液灌注將是防治內(nèi)毒素休克的重要方向。

1.2 內(nèi)皮損傷在內(nèi)毒素休克血液微循環(huán)障礙中的作用 內(nèi)皮細(xì)胞位于血管壁的內(nèi)表面，在生理狀態(tài)下具有抗凝、抗黏附的作用，同時(shí)也參與調(diào)控血管舒縮運(yùn)動(dòng)，具有多種生理功能〔11〕。炎癥、氧化應(yīng)激均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮功能變化在內(nèi)毒素休克后微循環(huán)障礙中發(fā)揮巨大的促進(jìn)作用。內(nèi)毒素休克后，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的膠原暴露，激活凝血鏈條，形成血栓，并引起出血，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)〔12〕；氧自由基、細(xì)胞因子、前列腺素類(lèi)物質(zhì)的釋放，引起內(nèi)皮細(xì)胞釋放細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細(xì)胞間黏附分子(VCAM)-1、P選擇素等黏附分子，增加了炎細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)〔13〕；在靜脈注射LPS引起的內(nèi)毒素休克大鼠的腸系膜血液微循環(huán)的研究〔7〕中發(fā)現(xiàn)，注射LPS后，在ICAM-1增加的同時(shí)，白細(xì)胞黏附隨時(shí)間進(jìn)行性增加；血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)和前列腺素等血管舒張因子，降低了血管對(duì)收縮活性藥物的反應(yīng)性，失去調(diào)節(jié)微血管舒縮運(yùn)動(dòng)的能力，出現(xiàn)了微血管網(wǎng)絡(luò)的小動(dòng)脈對(duì)兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)血管活性藥物的反應(yīng)性下降，從而導(dǎo)致血管功能障礙〔14〕；有報(bào)道〔15〕指出，氣體信號(hào)分子硫化氫參與內(nèi)毒素性休克后血管內(nèi)皮功能障礙及血管低反應(yīng)性的形成過(guò)程。這一切，又進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙。因此，內(nèi)毒素休克后內(nèi)皮損傷是微循環(huán)障礙的一個(gè)重要特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制，以干預(yù)內(nèi)皮損傷為靶點(diǎn)可能是防治內(nèi)毒素休克的一個(gè)重要措施。

1.3 內(nèi)毒素休克后淋巴微循環(huán)的變化 淋巴系統(tǒng)作為血液循環(huán)的一個(gè)重要輔助系統(tǒng)，在體液平衡、脂類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫調(diào)節(jié)、新陳代謝等多方面發(fā)揮重要作用。腸系膜活體淋巴微循環(huán)觀察發(fā)現(xiàn)，靜脈注射LPS后，腸系膜淋巴管的最大收縮口徑、最大舒張口徑、靜態(tài)口徑降低，淋巴管收縮性指數(shù)降低〔7〕。在失血性休克的研究中發(fā)現(xiàn)，良好的淋巴微循環(huán)功能有利于休克的逆轉(zhuǎn)；但調(diào)控內(nèi)毒素休克后的淋巴微循環(huán)，是否有利于內(nèi)毒素休克后的防治，尚不清楚。至于內(nèi)毒素休克后組織通道的變化，目前的研究均未涉及。

2 血液流變性異常

血液流變學(xué)是生物力學(xué)與生物流變學(xué)的分支，主要觀察血液黏度(包括全血黏度、血漿黏度)、細(xì)胞流變特性(包括紅細(xì)胞變形性與聚集性、白細(xì)胞黏附功能、血小板黏附與聚集功能)及血液凝固性變化，研究血液的宏觀與微觀流變性規(guī)律。研究〔16～19〕表明內(nèi)毒素性休克引起血液流變性出現(xiàn)不同程度的異常，表現(xiàn)為血液高黏、高聚、高凝，紅細(xì)胞變形性降低，白細(xì)胞黏附增多，成為氧供障礙、微循環(huán)障礙的重要發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)，形成微循環(huán)障礙與血液流變性異常的惡性循環(huán)。

2.1 血液黏度的變化 大量實(shí)驗(yàn)研究〔16～19〕表明，靜脈注射細(xì)菌內(nèi)毒素或LPS后均引起大鼠、兔等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全血黏度、血漿黏度增高，出現(xiàn)高黏血癥。血液黏度增加引起循環(huán)阻力升高、血流速度減慢，引起血管內(nèi)皮及組織細(xì)胞的缺血缺氧；血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷導(dǎo)致微血管通透性增加、血漿外滲、血液濃縮，進(jìn)一步加重高黏血癥與微循環(huán)障礙；組織細(xì)胞缺血性損傷導(dǎo)致器官損傷，如引起心肌損傷，則進(jìn)一步導(dǎo)致由于循環(huán)動(dòng)力不足引起的微循環(huán)障礙。除血液濃縮、纖維蛋白原等急性時(shí)相反應(yīng)蛋白增加引起血液高黏外，Sallisalmi等〔20〕檢測(cè)內(nèi)毒素性休克病人血漿總透明質(zhì)酸濃度，發(fā)現(xiàn)過(guò)量釋放大分子透明質(zhì)酸導(dǎo)致血液黏度增高。

2.2 細(xì)胞流變特性的變化 紅細(xì)胞在調(diào)節(jié)血流及氧氣輸送方面起到重要作用。在內(nèi)毒素休克早期，受缺氧因素的影響，紅細(xì)胞能釋放三磷酸腺苷(ATP)和NO進(jìn)而起到舒張血管的作用，保證組織的需氧量；隨著缺氧時(shí)間的延長(zhǎng)，紅細(xì)胞本身的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，變形性顯著降低，與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性增加〔21〕；Bateman等〔22〕研究也表明，過(guò)量的NO降低紅細(xì)胞的變形性。此外，在多個(gè)內(nèi)毒素休克動(dòng)物模型上，也發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞的變形性低下、聚集性增加、紅細(xì)胞電泳能力下降〔7，16～19〕。紅細(xì)胞流變特性異常進(jìn)一步加重了微循環(huán)障礙，而紅細(xì)胞流變性異常的發(fā)生機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

白細(xì)胞流變性在近年來(lái)危重病的研究中受到關(guān)注。內(nèi)毒素休克后，受LPS及ICAM-1等黏附分子的作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化、黏附與扣押，導(dǎo)致小靜脈堵塞，引起微循環(huán)障礙〔23〕。張利利等〔7〕通過(guò)LPS攻擊大鼠模型，運(yùn)用Olympus微循環(huán)顯微電視錄像系統(tǒng)觀察腸系膜上細(xì)靜脈壁上白細(xì)胞黏附數(shù)顯著增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿P-選擇素和ICAM-1顯著增高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，P-選擇素通過(guò)激活白細(xì)胞，促進(jìn)白細(xì)胞與血小板相互作用，并引起血小板聚集，導(dǎo)致微血栓形成，加重微循環(huán)障礙；而微循環(huán)障礙反過(guò)來(lái)又使得血流剪切力降低，進(jìn)一步加促白細(xì)胞黏附〔24〕。白細(xì)胞黏附、活化，釋放更多的蛋白酶、自由基及促炎介質(zhì)，進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)的瀑布效應(yīng)，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞及組織細(xì)胞損傷，加劇微循環(huán)障礙與器官損傷。

此外，覆蓋于內(nèi)皮細(xì)胞上的一薄層葡糖胺聚糖，即糖蛋白復(fù)合物，能促進(jìn)紅細(xì)胞流動(dòng)，防止白細(xì)胞和血小板黏附于血管內(nèi)皮；內(nèi)毒素性休克后，糖蛋白復(fù)合物顯著降低，進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞和血小板的滾動(dòng)、聚集及向內(nèi)皮細(xì)胞的黏附〔25〕。這成為白細(xì)胞流變性異常的又一重要因素。

2.3 血液凝固性的變化 內(nèi)毒素休克引起的缺氧、酸中毒，在引起血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集的同時(shí)，進(jìn)一步激活的內(nèi)源性凝血系統(tǒng)及共同途徑，引起血液高凝，出現(xiàn)微血栓；纖維蛋白凝塊廣泛生成，堵塞微血管，降低氧輸送能力，導(dǎo)致器官衰竭〔26〕。同時(shí)，組織纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制因子-1的平衡失調(diào)，引起纖溶活性下降〔27〕，加之大量微血栓的形成引起的消耗性低凝，導(dǎo)致機(jī)制發(fā)生出血與DIC。一旦發(fā)生DIC，受多種因素作用，在血管擴(kuò)張的同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接損傷導(dǎo)致血管通透性增加，加之炎癥因子誘導(dǎo)的白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的活化和損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏綜合征的發(fā)生，引起組織間水腫和低血容量性休克，成為微循環(huán)障礙與血液流變性異常的促進(jìn)因素〔28〕。

3 針對(duì)微循環(huán)障礙與血液流變性異常防治內(nèi)毒素休克

微循環(huán)障礙與血液流變性異常在內(nèi)毒素休克的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮重要作用；引起微循環(huán)障礙的諸多因素及其后果，與引起血液流變性異常的眾多原因與后果之間互相聯(lián)系、互相促進(jìn)、互為因果，二者形成的惡性循環(huán)是內(nèi)毒素休克發(fā)展至多器官衰竭過(guò)程中的重要發(fā)病學(xué)環(huán)節(jié)。因此，從改善微循環(huán)與血液流變性方面，探討內(nèi)毒素休克防治的諸多措施，開(kāi)展綜合性防治，改善微循環(huán)與血液流變性，恢復(fù)組織灌注，對(duì)于減少器官損傷、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量具有重要意義。

3.1 血管活性藥物的使用 由于神經(jīng)體液因子、旁分泌、機(jī)械感知傳導(dǎo)途徑的相互作用調(diào)節(jié)了內(nèi)毒素性休克后微循環(huán)的灌注〔29〕。故針對(duì)微循環(huán)障礙，在進(jìn)行液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用血管活性藥物，提高組織的灌流量，提高微血管的灌流比例，降低灌流血液的非均質(zhì)性，這是恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵〔30〕。Thooft等〔31〕應(yīng)用去甲腎上腺素，將膿毒癥休克的平均動(dòng)脈壓提升到65 mmHg以上，在增加心輸出量的基礎(chǔ)上，提高了微血管功能，并降低了血中乳酸鹽的濃度。Wafa等〔32〕應(yīng)用去氨加壓素，能有效干預(yù)LPS的作用，提高內(nèi)毒素休克大鼠腸道微血管的灌注量，降低炎癥反應(yīng)及白細(xì)胞活化，減少白細(xì)胞黏附，改善微循環(huán)。Fink等〔33〕在膿毒癥模型上觀察了多巴酚丁胺對(duì)膿毒癥休克大鼠肝功能及肝臟微循環(huán)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 μg/kg多巴酚丁胺預(yù)處理能顯著改善膿毒癥大鼠肝功能及肝臟微循環(huán)，提高生存率；而在β1腎上腺素能受體拮抗劑存在的情況下，作用不顯著；結(jié)果表明多巴酚丁胺預(yù)處理改善肝功能及肝臟微循環(huán)的作用可能是通過(guò)活化β1腎上腺素能受體實(shí)現(xiàn)的。

3.2 抗凝蛋白的使用 由于內(nèi)毒素休克后血液高凝引起的微血栓是加重微循環(huán)障礙與血液流變性異常的關(guān)鍵因素，故目前學(xué)者們嘗試從改善血液凝固性的角度治療內(nèi)毒素休克。Donati等〔34〕給13例膿毒性休克患者輸注重組的活化蛋白(aP)C，可顯著提高患者平均動(dòng)脈血壓，提高可灌注微血管的密度，增加微血管血液流動(dòng)系數(shù)，降低血流黏滯系數(shù)，明顯改善內(nèi)毒素性休克的微循環(huán)障礙。Iba等〔35〕在LPS復(fù)制的膿毒癥休克大鼠模型上，發(fā)現(xiàn)注射抗凝血酶與血栓調(diào)節(jié)蛋白可顯著降低與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的白細(xì)胞數(shù)量，抑制白細(xì)胞活化，明顯改善血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)，改善微循環(huán)灌注狀態(tài)。

3.3 中藥的應(yīng)用 盡管人們深入探討了內(nèi)毒素休克的發(fā)生機(jī)制，并從改善微循環(huán)與血液動(dòng)力學(xué)、減輕炎癥反應(yīng)等方面采取了多種治療措施，但仍缺乏有效、多靶點(diǎn)的干預(yù)措施。近年來(lái)，隨著我國(guó)中藥藥理學(xué)的發(fā)展，中藥在內(nèi)毒素性休克的治療中發(fā)揮了越來(lái)越大的作用。研究〔16～19〕表明，人參二醇組皂苷、醒腦靜注射液、復(fù)方丹參注射液、牛珀至寶丹均可明顯降低內(nèi)毒素休克后的高黏血癥，提高紅細(xì)胞剛性指數(shù)與變形能力，從而改善微循環(huán)。有學(xué)者應(yīng)用穿心蓮內(nèi)酯滴丸對(duì)內(nèi)毒素休克大鼠進(jìn)行預(yù)處理，可明顯改善肺微循環(huán)，減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肺損傷，增加生存時(shí)間〔36〕；中藥組方麻杏石甘湯后處理，可改善LPS導(dǎo)致的肺微血管高通透性和炎癥反應(yīng)〔37〕；大黃素預(yù)處理和后處理，均可有效抑制LPS導(dǎo)致的白細(xì)胞遷移、活性氧產(chǎn)生、白蛋白漏出，減少腸系膜組織Toll樣受體(TLR)4、核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB p65、ICAM-1、酸性糖蛋白(AP)-1的表達(dá)，改善腸系膜微循環(huán)〔38〕；丹酚酸B預(yù)處理能明顯減輕LPS導(dǎo)致的肺微循環(huán)障礙，減少白細(xì)胞黏附與白蛋白滲漏，降低肺組織水通道蛋白(AQP)-1、AQP-5表達(dá)〔39〕；中藥復(fù)方益氣復(fù)脈前處理亦能有效改善LPS攻擊引起的腸系膜微循環(huán)障礙〔40〕。這些研究均表明，多種中藥單體、中藥復(fù)方對(duì)內(nèi)毒素休克的微循環(huán)障礙與血液流變性異常具有良好的干預(yù)作用。

綜上，微循環(huán)障礙、血液流變性異常在內(nèi)毒素休克的發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，以微循環(huán)障礙、血液流變性異常為靶點(diǎn)采取的多種干預(yù)措施，對(duì)內(nèi)毒素休克的防治也發(fā)揮了積極有效的作用。但內(nèi)毒素休克的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多種因素既有獨(dú)立的作用，又有互相促進(jìn)、互為因果或互為拮抗的作用，因此，應(yīng)深入探討其病理生理機(jī)制，進(jìn)行深入的基礎(chǔ)與臨床研究，注重轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，這對(duì)于決策內(nèi)毒素休克的治療措施具有重要的作用。同時(shí)，也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，由于內(nèi)毒素休克發(fā)病的復(fù)雜性，必須開(kāi)展多靶點(diǎn)、多層面的藥物研究；目前，中藥的應(yīng)用、發(fā)展已出現(xiàn)了良好的勢(shì)頭，相信，隨著中藥藥理學(xué)研究的深入，一定會(huì)為內(nèi)毒素休克的防治提供新的策略。

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〔2015-07-21修回〕

(編輯 馮 超/王一涵)

河北省高校百名創(chuàng)新人才支持計(jì)劃(BR2-105)；河北省教育廳科研項(xiàng)目(2007407)

1 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院

牛春雨(1967-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事休克研究。

王 瑩(1985-)，女，碩士，護(hù)師，主要從事休克的基礎(chǔ)與臨床研究。

R364.1+4；R331.3+5

A

1005-9202(2016)19-4936-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.123