原發縱隔的大B細胞淋巴瘤研究進展

徐　娜　于　昊　李　娜　夏　洪　任洪濤　姜成毅　鮑慧錚

(吉林省腫瘤醫院淋巴血液內科，吉林　長春　130021)

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原發縱隔的大B細胞淋巴瘤研究進展

徐娜于昊李娜夏洪任洪濤姜成毅鮑慧錚

(吉林省腫瘤醫院淋巴血液內科，吉林長春130021)

〔關鍵詞〕縱隔大B細胞淋巴瘤；免疫表型；化療方案

原發縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBL)的概念是二十世紀80年代提出的〔1〕，后在歐洲及美國淋巴瘤分類中認為是彌漫大B 細胞淋巴瘤(DLBCL)的一個特殊亞型。PMBL大約占DLBCL的10%，特點為原發于前上縱隔，超過10 cm的大腫塊較常見，常伴有肺部、胸膜及心包的浸潤〔2，3〕。PMBL 與結節硬化型霍奇金淋巴瘤(HL)在臨床特征和生物學特征上相似〔4〕，目前仍沒有標準的治療方案。

1病理類型

形態學上，PMBL 表現為大體積的腫瘤細胞彌漫增生，胞質灰白或透亮，細胞核為圓形或卵圓形。有時可見腫瘤細胞有多形性的細胞核，與HL的里德-斯德伯格細胞(R-S)相似。腫瘤細胞周圍常有不同程度的纖維化和(或)硬化，膠原纖維將腫瘤細胞包繞并分隔〔5〕。

2免疫表型

PMBL的免疫組織化學特點：瘤細胞表達B細胞抗原(CD20、CD19、CD22、CD79a)和B細胞轉化因子〔B細胞系特異性激活蛋白(PAX)5、轉錄活化因子(BOB)1、轉錄因子(Oct)-3、程序性死亡受體(PD)1〕，而不表達免疫球蛋白(Ig)。多數病例表達CD30(表達較弱且不均勻)、干擾素調節因子(IRF)4/mum1、CD23，B淋巴細胞瘤基因(Bcl)-2表達較高為80%，部分表達Bcl-6，少數表達CD10〔3，6〕。PMBL的另一個特點是人白細胞抗原Ⅰ類或Ⅱ類分子的低表達。PMBL 同樣存在特異的染色體異常，其中包括9p24 染色體和2p15 染色體的增多，其中9p24 染色體涉及酪氨酸激酶(JAK)2基因的過表達，它是編碼JAK/轉錄因子(STAT)細胞因子依賴的信號通路中的一個蛋白，可調節細胞的生存，2p15 染色體涉及原癌基因蛋白質(c-REL)基因的擴增，它編碼核轉錄因子(NF)-κB家族成員之一，可促進細胞生長并抑制凋亡及染色體1p、3p、13q、15q和17p的丟失。腫瘤細胞持續性激活NF-κB和JAK-STAT信號通路，導致細胞因子信號抑制物(SOCS)1失活突變〔7，8〕。這是PMBL的分子病理學特征。另外，在PMBL與縱隔結節硬化型霍奇金淋巴瘤(NSCHL)之間，形態學和免疫表型存在一些交叉，基因表達譜也存在著交叉，PMBL的分子標記與霍奇金里斯細胞(HRS)細胞系的表達譜非常相似，但卻不同于DLBCL。

3預后因素

關于PMBL的生存的報道很多，近來研究表明PMBL的預后要優于DLBCL，另外，PMBL確診2年之后再次復發的患者明顯少于DLBCL〔2〕。淋巴瘤國際預后指數(IPI)評分最初應用于DLBCL，但在PMBL中的應用價值還不是特別明確。IPI及根據年齡調整國際預后指數(AAIPI)對預測PMBL的價值有限，原因主要有：疾病年齡分布較為年輕，病變局限在縱隔，50%病例為IPI低分〔9〕。De Sanctis等〔10〕治療85例PMBL患者，發現IPI低危或高危對氨甲喋呤(MTX)+阿霉素(ADM)+環磷酰胺(CTX)+長春新堿(VCR)+潑尼松+博來霉素(BLM)(MACOP-B)+受累野放射治療(IFRT)方案治療的療效是有差別的，其中IPI 0～1的總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)分別為96%和90%，明顯好于IPI 2～3的73%及67%，具有統計學差異。一項多中心的回顧性研究發現影響OS的不良預后因素包括增加的年齡、男性、一般狀態差、更高的分期及是否誘導化療〔11〕。不同組織對不良預后因素的判斷也有所不同，有研究〔2〕認為不良因素包括年齡大于40歲，乳酸脫氫酶(LDH)高于正常上限2倍，體力狀況分期標準(PS)>2。研究〔10〕認為不良因素包括男性、更晚的分期及更差的身體狀態。而Rieger等〔12〕做了一項探索PMBL和DLBCL預后因素的前瞻性研究，發現患者預后與利妥昔單抗(RTX)的使用、AAIPI及大腫塊相關。

4治療

4.1治療方案PMBL患者不常見，目前仍缺乏大型前瞻性研究確定最佳治療方法，現如今的治療方案包括CTX+VCR+ADM+潑尼松(CHOP)方案、類CHOP樣方案及三線的多藥化療方案。對于早期及晚期的PMBL患者，RTX聯合化療可顯著提高完全緩解率及生存率。Hamlin等〔9〕回顧性分析141例PMBL患者，發現CHOP或CHOP樣方案無論無病生存率(EFS)還是OS均顯著低于劑量密集的CHOP+重組人粒細胞刺激因子支持(NHL)-15及大劑量藥物化療(HDT)/自體干細胞移植(ASCT)方案，其中NHL-15方案可獲得最長的OS。Lazzarino等〔13〕治療30例PMBL 患者，CHOP方案的完全緩解率為36%，而MACOP-B 或依托鉑苷(VP-16)+ADM+CTX+VCR+潑尼松+BLM(VACOP-B)方案的完全緩解率為73%。結果顯示三代化療方案的治療效果優于一線化療方案CHOP。有研究〔10〕回顧性分析426 例確診的PMBL 患者，得出就生存率而言，三代化療較一線化療更具優越性，但仍需隨機對照試驗的證據來確定〔11〕。RTX的應用很大程度上改善了患者的預后，有學者對比RTX+CHOP(R-CHOP)方案與CHOP方案的預后，5年的無進展生存和總生存R-CHOP方案明顯更好，達到80%和89%，而CHOP方案只有47%和69%，兩者間有統計學差異〔14〕。有研究〔15〕同樣證明應用RTX能提高PMBL的完全緩解率，延長患者的EFS，但OS無統計學差異。通過對比De Sanctis等〔10〕與Zinzani等〔11〕的研究數據不難看出第三代化療方案加或不加RTX對生存的影響不大。以色列學者〔16〕回顧性比較分析1985～2009年95 例PMBL 患者使用VACOP-B 方案和CHOP-21 方案及都加用RTX后5 年的PFS和OS，得出VACOP-B 方案優于CHOP-21 方案。而均加用RTX后這種優勢就沒有了，兩者R-VACOP-B 和R-CHOP-21 PFS 及OS 之間差異無統計學意義〔16〕。近來一項回顧性分析〔11〕比較97例Ⅰ～Ⅱ期PMBL患者應用R-CHOP、RTX+CTX+ADM+VCR+地塞米松(R-HCVAD)及RTX+VP-16+ADM+VCR+CTX+潑尼松(R-EPOCH)方案治療效果，其中R-EPOCH方案患者接受放療(RT)的概率最低，結果為R-HCVAD方案的PFS最高，R-EPOCH的PFS最低，原因可能與該組未接受RT的患者較多所致。日本學者〔17〕回顧性分析345例初治的PMBL患者，劑量調整的R-EPOCH(R-DA-EPOCH)方案無論PFS還是OS均最高，可以獲得良好的治療效果，其次為HDT/ASCT方案，而CHOP方案無論是PFS或是OS均為最差。

4.2放療Zinzani等〔18〕治療89例PMBL患者，治療方法為給予MACOP-B 后行縱隔IFRT，化療后26%的患者達到了完全緩解(CR)，66%的患者達到了部分緩解(PR)，RT后這些PR患者中93%達到了CR，總的CR率達到了88%，而這些患者9年OS為86%，無復發生存時間(RFS)為91%，由此可見RT能顯著提高CR率。一項回顧性的多中心研究〔11〕同樣證實這一點，426例PMBL患者接受化療(包括CHOP或CHOP樣方案，第三代化療方案及大劑量的化療)，PR患者接受IFRT，化療后三種方案的CR率分別為49%、51%及53%，而RT后三組患者CR率則達到了61%、79%及75%。此外，化療+IFRT能顯著改善患者的生存〔11〕。與單純化療相比，化療+IFRT的患者PFS明顯延長，對于具有高危因素的PMBL患者，化療后ASCT后在給予放射治療也能顯著提高OS及PFS水平。即使在RTX注射液(美羅華)問世之后，RT的作用仍是不可取代的。有研究〔17〕報道6個周期的三代化療方案+美羅華的CR率為44%，12個周期后CR率為62%，而接受RT之后的CR率則達到80%，生存也是明顯獲益的。但Giri等〔19〕回顧性分析應用美羅華后RT的作用數據表明放療對OS的影響不大，其中RT組5年OS為82.5%，非RT組5年OS為78.6%，造成這一結果的原因可能是美羅華降低了RT的好處，特別是那些化療后達到正電子發射斷層掃描(PET)CR的患者。這一研究的缺點是回顧性的，并未對危險度分析。Aviles等〔20〕做了一項前瞻性的隨機對照研究，124例經化療后達到CR的PMBL患者隨機分為2組，一組行IFRT，另外一組作為對照組，結果表明RT組的PFS及OS均明顯優于對照組，分別為72% vs 20%，72% vs 31%，可見RT明顯提高了患者的遠期療效。

4.3PET-計算機斷層掃描(CT)對放療的作用一項回顧性分析〔21〕報道59例PMBL患者R-CHOP方案化療后被分為兩組，一組為PET陰性的患者繼續觀察，另一組為PET陽性患者接受放射治療，兩組5年的OS無明顯差別，原因可能為PET陽性患者治療后縱隔內大腫塊為壞死，并沒有腫瘤。研究〔21〕發現R-化療+放療方案治療結束后PET評分高低對患者的預后有影響，PET評分1～3分的PFS及OS要明顯優于PET評分為4～5分的患者，分別為99% vs 68%及100% vs 83%。可見PET陽性不意味著一定有腫瘤，對于獲得高PET評分的患者可能更有意義。此外，斯隆-凱特琳癌癥紀念中心(MSKCC)〔22〕在2010 年美國血液學會年會上報道其進行的一項前瞻性臨床試驗中，使用劑量密集的R-CHOP-異環磷酰胺(IFO)+卡鉑(CBP)+VP-16(ICE)同時取得較高的PFS 及OS。其中R-CHOP-ICE 方案為使用4 個周期的R-CHOP-14 方案，并用ICE方案鞏固3 個周期。在這項含有54 例PMBL 患者的回顧性研究中，使用R-CHOP-ICE 方案獲得較好的治療效果，3 年的PFS及OS 分別為78% 和88%。目前大家也在嘗試用一些更強的方案，希望達到和加用放療相似的結果，從而減少縱隔放療導致的第二腫瘤的風險及對心血管系統的損害，但目前仍缺乏前瞻性研究的結果。目前美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦的一線治療方案包括：6×RCHOP+RT，6×DA-EPOCH-R(若有殘存病灶可加做放療)，4×RCHOP+3×ICE±RT。對于放療的作用仍有爭議，若治療后PET結果陰性，且發病時無大腫塊的患者，可以考慮觀察。

4.4ASCT治療有研究〔23〕表明應用ASCT對于那些首次治療緩解的患者療效比較好，而對于復發難治的患者療效要差。Hamlin等〔9〕回顧性分析141例初治PMBL患者，其中一線ASCT的患者EFS與第三代化療方案相當，明顯優于CHOP及CHOP樣方案，但OS較第三代化療方案差。Rodríguez等〔24〕治療71例具有高危因素的PMBL患者，根據西班牙淋巴瘤和骨髓移植研究組(GEL-TAMO)的經驗，誘導化療后給予ASCT作為一線治療方法，移植前49%的患者達到CR，32%的患者PR，18%誘導化療失敗，移植后75%達到CR。移植前達到CR的患者4年的OS、PFS分別為84%、81%。而誘導化療失敗(PR和難治)的患者則分別為49%、42%，明顯劣于前者，另外，首次誘導化療PR患者的預后要明顯優于難治的患者，所以高危或初次誘導化療PR的患者鼓勵ASCT作為一線治療，難治性患者預后很差，需嘗試其他途徑。

4.5新型藥物目前的新型藥物包括抗CD35單抗藥(SGN-35)，它是通過一種在血漿中穩定的連接體連接CD30單抗與強效的抗微管藥物(MMAE)組成的抗體-藥物耦聯物。SGN-35通過選擇性地與CD30陽性細胞結合、細胞內化及釋放MMAE來誘導細胞凋亡。JAK-STAT 信號通路抑制劑，Incyte 公司生產的選擇性JAK2 抑制劑INCB18424 對于該病的治療有重要的作用，但目前仍缺乏臨床數據。另外抗PD-1抗體及CD19-嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)均可能成為PMBL有效的治療方法。綜上，對于PMBL 患者治療，目前仍沒有標準的治療方案，CHOP方案的療效仍不是特別令人滿意，DA-EPOCH方案及其他的一些第三代治療方案還是具有明顯優勢的，RTX結合上述方案是提高療效的一個治療選擇，RT對于改善局部的控制率是有好處的，但仍需要隨機分組研究，特別是在美羅華時代，是否需要加RT，仍需要進一步探索。ASCT作為一線治療對于高危患者是可以考慮應用的，但目前仍缺乏隨機分組的前瞻性研究去加以證實。PMBL的預后要優于DLBCL，IPI仍有很大的局限性。

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〔2015-03-11修回〕

(編輯苑云杰/王一涵)

通訊作者：鮑慧錚(1969-)，女，博士，主任醫師，主要從事淋巴血液研究。

〔中圖分類號〕R733.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3338-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.119

第一作者：徐娜(1981-)，女，主治醫師，主要從事淋巴血液研究。