無癥狀性頸動脈狹窄與認知功能障礙關系研究進展

趙明磊，畢 齊

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·新進展·

無癥狀性頸動脈狹窄與認知功能障礙關系研究進展

趙明磊，畢 齊

無癥狀性頸動脈狹窄(ACS)指頸動脈狹窄不合并頸動脈相關神經系統癥狀及腦血管疾病(如腦卒中或短暫性腦缺血發作)，主要由動脈粥樣硬化引起，是腦卒中的高危因素。近年有研究發現，ACS獨立于血管性危險因素引起認知功能障礙，認為ACS是認知功能障礙的獨立危險因素，發病機制涉及頸動脈狹窄相關的腦微栓塞和腦低灌注。頸動脈內膜剝脫術(CEA)或頸動脈支架成形術(CAS)能夠改善ACS患者認知功能。了解ACS與認知功能障礙是否直接相關及其發病機制，有助于指導ACS患者預防和治療認知功能障礙。本文總結ACS與認知功能障礙關系的研究進行綜述。

頸動脈狹窄；認知障礙；頸動脈內膜剝脫術；頸動脈支架成形術；綜述

趙明磊，畢齊.無癥狀性頸動脈狹窄與認知功能障礙關系研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(23)：2861-2865.[www.chinagp.net]

ZHAO M L,BI Q.Research progress of the relationship between asymptomatic carotid stenosis and cognitive disorders[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2861-2865.

無癥狀性頸動脈狹窄(ACS)指頸動脈狹窄不合并頸動脈相關神經系統癥狀及腦血管疾病(如腦卒中或短暫性腦缺血發作)[1]。近年有研究表明，ACS與認知功能障礙密切相關，認為其是認知功能障礙的獨立危險因素[2-3]。本文主要從ACS與認知功能障礙的關系、發病機制及相關治療等方面的研究進展綜述如下。

1　ACS

頸動脈狹窄是指顱外段頸動脈狹窄，通常僅指顱外段頸內

同行評議：

本文檢索了無癥狀性頸動脈狹窄(ACS)與認知功能障礙關系的研究，得出ACS是認知功能障礙的獨立危險因素，發病機制涉及頸動脈狹窄相關的腦微栓塞和腦低灌注，頸動脈內膜剝脫術(CEA)或頸動脈支架成形術(CAS)能夠改善ACS患者認知功能的結論。檢索文獻齊全，論點明確，層次清楚，邏輯性強，語言通順，論點對臨床有一定的意義。

動脈或包括頸總動脈和頸內動脈，多數由動脈粥樣硬化引起，少數由纖維肌性發育不良、動脈迂曲等引起[4]。≥65歲男性和女性頸動脈狹窄患病率分別為75%和62%，其中頸動脈狹窄≥50%者分別占7%和5%[5]，是腦卒中的高危因素[6]。頸動脈狹窄篩查和診斷可采用超聲檢查〔包括頸動脈彩色多普勒血流成像(CDFI)和經顱多普勒超聲(TCD)〕、磁共振血管成像(MRA)、CT血管造影(CTA)和有創性數字減影血管造影(DSA)，其中DSA是診斷的金標準[4]。

目前評價頸動脈狹窄程度有兩種方法，即歐洲頸動脈外科試驗法(European Carotid Surgery Trial,ECST)[7]和北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術試驗法(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial,NASCET)[8],其測量分別基于動脈造影顯示的頸動脈球部直徑和頸動脈球后遠端直徑減少的百分比。NASCET將頸動脈狹窄程度分為4級：頸動脈狹窄<50%為輕度狹窄，頸動脈狹窄50%～69%為中度狹窄，頸動脈狹窄70%～99%為重度狹窄，頸動脈狹窄100%為閉塞[8]。

頸動脈狹窄根據其臨床表現可分為癥狀性頸動脈狹窄和ACS。一項Meta分析顯示，≥64歲ACS患者頸動脈狹窄≥50%和≥70%檢出率分別為4.2%和1.7%，受性別和年齡的影響，其中64～70歲男性和女性頸動脈狹窄≥50%檢出率分別為4.8%和2.2%，而≥70歲男性和女性頸動脈狹窄≥50%檢出率分別為12.5%和6.9%[9]。重慶的一項橫斷面調查顯示，65～85歲人群頸動脈內膜(IMT)增厚(IMT>1.0 mm)和頸動脈狹窄的發生率分別為86%和51%，且17.7%患者存在認知功能障礙[10]。近年來研究發現，ACS并不沉默，能夠引起認知功能障礙，然而其是否直接引起認知功能障礙仍不確定[2-3]。

2　認知功能障礙

認知功能障礙指知覺、注意、記憶等過程發生障礙，導致對新知識的學習或對已獲取知識的應用能力下降，主要表現在語言、記憶、視覺空間功能等多個方面的受損及認知能力降低，患者通常伴有行為或情感的異常以及在日常生活中社交和工作能力減退[11]。臨床上可通過神經心理學測試評估，最常用的有簡易精神狀態評價量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，均適用于ACS患者的認知功能評估[12]，MoCA在對頸動脈狹窄所致的認知功能障礙評估中被證實是一種敏感的評估工具[13]。

3　ACS與認知功能障礙的關系

多項研究發現ACS與認知功能障礙密切相關，EVERTS等[14]比較重度癥狀性頸動脈狹窄和ACS患者認知功能，發現重度ACS與信息處理速度下降有關。ROCQUE等[15]也發現，癥狀性頸動脈狹窄和ACS患者在頸動脈內膜剝脫術(CEA)前均存在視覺空間/結構能力、注意力、即刻/延遲記憶力下降。CHENG等[16]比較重度ACS組與正常組發現，重度ACS組總體認知功能明顯下降，尤以工作記憶力、詞語延遲以及復雜視空間知覺能力下降明顯。MATHIESEN 等[17]研究發現，頸動脈狹窄≥35%者較正常人認知功能下降。一項包含8項橫向性調查和2項縱向性研究的系統評價認為，ACS與認知功能障礙密切相關，然而ACS患者同時存在的血管性危險因素如糖尿病、高血壓和吸煙等同樣也可引起認知功能障礙[3]。

ACS患者無論頸動脈狹窄程度如何，均可引起認知功能障礙。WENDELL等[18]對存在IMT增厚的患者隨訪14年，發現其使≥60歲人群癡呆和阿爾茨海默病(AD)發生風險增加>2.5倍，獨立于心血管危險因素引起執行能力下降[19]。ACS患者頸動脈狹窄≥35%時就可存在認知功能障礙[17]，而且輕度ACS與MMSE評分下降存在獨立相關性[20]。也有研究認為，輕度和中度ACS與認知功能障礙無關，ACS患者引起認知功能障礙以重度ACS患者明顯[10]。CHS研究對4 006例≥65歲無腦卒中/短暫性腦缺血發作及CEA患者進行認知功能評估，發現除心血管危險因素之外，左側頸內動脈狹窄(狹窄≥75%)與認知功能障礙有關[21]，一項前瞻性研究也得到同樣結果[22]。

ACS患者認知功能障礙程度與頸動脈狹窄程度可能有關，SCHERR等[23]研究發現，雖然中度ACS患者較輕度ACS患者僅個別認知功能領域評分下降，但重度ACS患者較輕度ACS患者多個認知功能領域評分明顯下降。也有研究顯示，重度ACS患者較輕中度ACS患者MMSE評分顯著下降[10]。對于重度ACS患者，其認知功能障礙程度與頸動脈狹窄程度關系不大[14]，也有研究認為兩者呈正相關[10]。

ACS引起認知功能障礙是否受頸動脈狹窄部位影響目前存在爭議。SUEMOTO等[24]發現，左側頸內動脈重度狹窄與癡呆相關，頸總動脈和右側頸內動脈狹窄與之無關。XIANG等[10]認為，ACS患者左側頸動脈狹窄較右側頸動脈狹窄和雙側頸動脈狹窄患者認知功能障礙患病率明顯升高，且左側與右側重度頸動脈狹窄患者認知損害領域并無明顯不同[10,14]。但有觀點認為，ACS患者不管左側或右側頸動脈狹窄均可引起認知功能障礙，只是認知功能受損領域不同[15,25-26]。ZAVOREO等[25]發現，左側頸動脈狹窄患者較右側語言和事件記憶方面能力評分低，而視覺-空間能力評分較高。SHANG[26]則認為，不同側頸動脈狹窄主要影響其同側大腦半球所支配認知功能，且雙側頸動脈狹窄患者較單側認知功能差。

4　ACS所致認知功能障礙的機制

近年來研究發現，ACS并不沉默，能夠引起認知功能障礙，其發病與頸動脈粥樣硬化引起的腦微栓塞和頸動脈狹窄引起腦低灌注有關[2-3]。目前普遍認同的機制主要涉及腦微栓塞和腦低灌注，腦微栓塞能夠導致靜息性腦梗死和腦白質病變等腦組織損傷，而腦低灌注則可引起腦萎縮，兩者均可造成認知功能障礙[27]。

一項研究顯示，頸動脈粥樣硬化合并認知功能障礙患者較無認知功能障礙患者血小板聚集水平升高[28]。ROCQUE等[15]發現，ACS患者認知功能障礙程度與頸動脈斑塊及其不穩定性密切相關，所以腦微栓塞可能是其發病機制之一。

然而MATHIESEN 等[17]通過TCD測量大腦中動脈脈波監測同側腦微血栓，發現同側腦微血栓與認知功能障礙之間并無關系。BURATTI等[29]和SUEMOTO等[24]則分別通過超聲檢查和病理學發現，雙側頸動脈重度狹窄患者ITM增厚與認知功能障礙、癡呆無關。也有研究發現，ACS患者認知功能障礙與腦白質病變、靜息性腦梗死無關[17，22]，且癡呆和無癡呆者之間腔隙性腦梗死患病率相似[23]。所以ACS患者引起認知功能障礙可能與腦低灌注有關。MATHIESEN 等[17]研究發現，ACS患者不存在腦部損傷(包括靜息性腦梗死、腦白質病變和皮質缺血灶)時仍可存在認知功能障礙。TCD屏氣指數(breath holding index,BHI)反映腦血流動力學，可用來檢測早期認知功能障礙[30]，重度ACS患者存在認知功能障礙時同側BHI同時下降[22,25-26,29]。WANG等[31]和CHENG等[32]分別用顱腦MR灌注成像和顱腦CT灌注成像反映CEA和頸動脈支架成形術(CAS)術前、術后的灌注改善情況，發現隨著灌注改善，認知功能障礙明顯改善。說明腦低灌注與引起ACS患者認知功能障礙有關。

最近有研究發現ACS引起認知功能障礙，可能與其大腦連接結構損害有關。CHENG等[16]發現，重度ACS患者存在彌漫性腦白質連接結構損害及特定區域功能連接損害(額頂葉網絡和默認模式網絡)，認為這些特定形式的網絡連接結構損害與認知功能障礙直接相關(包括工作和詞語記憶，復雜視覺空間感知)。LIN等[33]發現，重度ACS患者普遍存在多種模式的大腦網絡連接結構損害，且出現認知功能障礙之前雙側大腦半球間長程非海馬通路已有損害，提出ACS患者在亞臨床階段大腦網絡連接結構就已被破壞。

5　CEA或CAS對認知功能的影響

ACS的治療除藥物治療外，可行CEA或CAS解除頸動脈狹窄，尤其是中重度ACS患者，現有研究發現CEA或CAS能夠改善認知功能[34-36]。

GRUNWALD等[34]發現，CAS能夠改善重度ACS患者某些認知領域。AKKAYA等[35]則認為，ACS患者術后認知功能改變不可預測，同時發現患者術后可引起顱腦新鮮缺血性損傷，但其認知功能障礙與腦微栓塞無關。但有研究認為兩者存在聯系[37-38]。WANG等[36]評估38例行CEA患者術后認知功能，發現術后6周患者視空間/執行能力、命名、抽象和注意力明顯改善，認為與腦低灌注改善有關。BARACCHINI等[39]則認為，CEA能夠改善重度癥狀性頸動脈狹窄患者認知功能，而對重度ACS患者效果不明顯。也有研究發現CEA術后認知功能下降，且與術前患者的腦白質病變無關[40]。

關于兩者的比較，一項隨機對照試驗發現，CEA和CAS對于改善頸動脈狹窄患者認知功能無不同，但其入組患者為癥狀性頸動脈狹窄患者[41]。一項系統評價則認為，CEA和CAS均可改善總體認知功能，但改善的認知功能領域不同，由于缺乏對ACS患者認知功能評估標準和CEA或CAS術后及時認知功能評估，關于兩者的優劣勢不明確[42]。

6　總結

多數研究表明ACS與認知功能障礙密切相關，是認知功能障礙的獨立危險因素，但ACS患者常存在血管性危險因素(如高血壓、糖尿病和高脂血癥等)也可能影響認知功能，所以ACS是否直接影響認知功能不確定。由于各個研究所采用認知功能評估量表不同，所以ACS患者認知功能受損領域不明確。

目前普遍認為ACS引起認知功能障礙可能發病機制為腦微栓塞和腦低灌注，也有研究顯示與大腦連接結構損害有關，但具體機制不明確，需進一步臨床研究。CEA或CAS通過解除頸動脈狹窄改善腦低灌注能夠改善ACS患者認知功能，但關于兩者的選擇不明確。臨床上ACS容易被臨床醫生和患者忽略，但并不是沉默，需引起人們的重視。明確ACS與認知功能障礙是否直接相關及其發病機制，有助于指導ACS患者預防和治療認知功能障礙。

本文文獻檢索策略：

檢索數據庫包括PubMed及中國知網(CNKI)。英文檢索詞包括carotid artery atherosclerosis，carotid artery stenosis，cognition，cognitive impairment，dementia；中文檢索詞包括頸動脈狹窄，認知功能，認知障礙，癡呆。2010年1月—2014年12月已發表文獻共234篇，排除非人體研究42篇，排除文獻標題及摘要中不含無癥狀性頸動脈狹窄或認知功能內容文獻98篇，按國內外指南、薈萃分析(Meta分析)或系統評價、隨機對照試驗和綜述等順序選擇文獻，其中臨床研究入組人數≥30例，根據以上文獻選擇標準，最終選用42篇文獻，其中2篇中文文獻和40篇英文文獻，包括1篇中國指南以及2篇Meta分析、3篇系統評價、1篇隨機對照試驗。

作者貢獻：趙明磊進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；畢齊進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of the Relationship Between Asymptomatic Carotid Stenosis and Cognitive Disorders

ZHAOMing-lei,BIQi.

DepartmentofNeurology，BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China

BIQi，DepartmentofNeurology，BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China；E-mail:biqidoctor@163.com

As a high risk factor of stroke,asymptomatic carotid stenosis(ACS) refers to carotid artery stenosis without relative neurologic symptoms and cerebrovascular diseases(i.e.stroke or TIA).It is mainly caused by atherosclerosis.In recent years，a number of studies show that ACS is an independent risk factor of cognitive disorders.The pathogenesis of cognitive disorders could be explained by brain microthrombus and hypoperfusion which are related to carotid artery stenosis.Carotid endarterectomy(CEA) or carotid artery stenting(CAS) can improve cognitive function of patients with ACS.Understanding the relationship between ACS and cognitive disorders and also the nosogeny is important for preventing and treating cognitive disorders for patients with ACS.This paper was a review of the findings of the relationships between ACS and cognitive disorders.

Carotid stenosis；Cognition disorders；Carotid endarterectomy；Carotid artery stenting；Review

100029北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科

畢齊，100029北京市，首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科；E-mail:biqidoctor@163.com

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.027

2015-12-21；

2016-04-22)