參附注射液安全性在真實世界研究的探索

趙炳祥 田大力［華潤三九（雅安）藥業有限公司，四川雅安625000］

參附注射液安全性在真實世界研究的探索

趙炳祥 田大力
［華潤三九（雅安）藥業有限公司，四川雅安625000］

目的采用“真實世界研究”（RWS）觀察參附注射液的臨床用藥特征及安全性。方法通過全國28家醫院，使用篩選卡及監測表，觀察在使用參附注射液過程中的用藥信息及不良反應發生情況。結果通過RWS了解了參附注射液的不良反應發生率、不良反應癥狀、處理及轉歸和不良反應發生主要因素等，為臨床合理用藥及修改產品說明書提供了依據。結論與傳統隨機對照研究比較，真實世界研究更符合中醫“整體觀念”及“辨證論治”的特點，更能夠體現中醫特色，為中醫藥科研提供了新思路。

參附注射液真實世界研究

循證醫學作為現代醫學的重大變革，日益成為21世紀現代醫學發展方向。隨機對照試驗（RCT）一直作為循證醫學的高級證據而備受推崇，但不可否認的是RCT由于其嚴格的納排標準、治療方案的標準化、樣本量等要求，使其與臨床一線實踐有著不小的差距，一定程度上限制了藥品上市后真實療效及安全性的觀察。因此，真實世界研究應運而生，并逐漸被廣大研究者所接受。真實世界研究（RWS）源于實用性臨床試驗，指在較大樣本量（覆蓋具有代表性的更大受試人群）基礎上，依據患者實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，經長期評價并注重有意義的結局治療而進一步評價干預措施的外部有效性和安全性［1］。Kaplan等于1993年［2］首次提出真實世界研究的概念。真實世界研究常采用較寬泛的納入標準和較少的排除標準，覆蓋更加全面的人群，其可以反映提供給廣泛人群的基本醫療設施情況，增加研究的外部真實性［3］。

參附注射液是中醫經典古方參附湯經分離提取，滅菌制成，隨著臨床實踐的不斷深入，其應用范圍越來越廣泛，在治療心衰、休克、心肌梗死及腫瘤化療輔助治療方面，均取得良好療效［4］。作為中藥注射劑的代表品種，2009年，真實世界研究正式應用于參附注射液，觀察其臨床用藥特征及臨床安全性。

1　資料與方法

1.1研究對象選取2009年2月1日至2015年6 月1日的全國28家醫院使用參附注射液治療的住院患者。

1.2研究用表《參附注射液上市后再評價篩選卡》《參附注射液上市后再評價監測表》。

1.3觀察指標1）基本人口學信息，既往史、個人史、家族史；2）參附注射液用藥時間、劑量、配伍、用藥速度及途徑等；3）應用參附注射液期間的合并用藥等；4）治療前/中/后的血常規、尿常規、生化功能、凝血功能、心電圖等指標；5）ADR/ADE發生情況，記錄開始時間、嚴重度、表現、轉歸和處理及對原患疾病影響等。

1.4研究路線確定調查醫院→確定總調查員和調查科室→總調查員培訓→總調查員召集本院相關科室進行院內培訓→醫院調查→中期總結會→資料整理抽查病例→數據分析→撰寫總結報告。

1.5數據管理與統計學處理1）核查與驗收：所有調查表均進行核查（自核、他核）和驗收。每份調查表按照醫院編碼、住院號、第幾次住院等分門別類編碼、錄入、存放，保證每份調查表都能找到住院病歷的原型。2）錄入與核對：調查表同步雙份獨立錄入專用Epidata3.0數據庫。3）質量控制：所有調查表均進行核查（自核、他核）和驗收。質控人員全面檢查調查內容，如缺、漏、誤、字跡模糊不清、邏輯或分析錯誤等發現及時更正和補填，若有疑問可討論、核實。同時按照篩選卡5%的比例去醫院抽查病歷，抽查問卷主要字段住院號、診斷、用藥情況等。雙份錄入的數據（兩個數據庫）采用計算機同步錄入，行一致性核查和邏輯檢錯。若存在錯誤和不一致時依據調查表及時更正。4）統計學處理：采用SPSS 13.0統計學軟件和SAS 8.0軟件。計量資料年齡等描述其均數、標準差、中位數、四分位數間距，最小值，最大值。計數資料性別、藥物過敏史、有無不良反應發生等描述其例數及構成比。按ADE/ADR不良反應發生與否進行分層描述各指標情況，描述參附注射液總的和各種類型ADE/ADR的發生率。病例監測表資料采用χ2檢驗和t檢驗或秩和檢驗進行影響因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

參附注射液安全性監測完成總例數為30106例，發生不良反應為23例，不良反應發生率為0.76‰，根據不良反應分類標準不良反應發生率為“罕見/Rare”。不良反應類型均為一般，無嚴重不良反應，無死亡病例。

研究結果示，參附注射液不良反應主要表現為皮疹瘙癢，占比37.04%，其次為注射部位反應和頭暈頭痛，分別占比18.52%和14.81%，惡心嘔吐、寒戰發熱、心悸、胸悶、呼吸困難均為參附注射液可能出現的ADR癥狀。

參附注射液不良反應的影響因素提示，性別為女性，具有頭孢類或青霉素類過敏史，西醫診斷為心肌梗死、糖尿病、喘證，中醫診斷為虛勞、水腫、痹癥，合并用藥前列地爾、喹諾酮類、多巴胺的參附注射液都可能是參附注射液發生不良反應的危險因素；而男性，以5%葡萄糖注射液為溶媒，可能是減少參附注射液不良反應的保護因素。

3　討論

參附注射液是由古方參附湯制成的中藥注射劑，方中紅參及附子可抗缺血、抗缺氧等，具有益氣活血，改善人體微循環等功效，其可用于治療各種休克、心衰、心律失常、高血壓或低血壓、心梗、支氣管哮喘、慢阻肺等疾病伴膈肌疲勞、再生障礙性貧血、椎-基底動脈缺血性眩暈、中風［5-10］等，均具有較好效果，其可以改善患者免疫功能，減輕化療所致白細胞降低、提高生活質量［11-12］，對抗化療副反應。此外，參附注射液亦配合常規搶救治療重度有機磷中毒、潰瘍性結腸炎、急性重度疼痛、嗎啡依賴等安全有效［13-15］。

參附注射液作為臨床應用劑量安全范圍寬、毒副作用小的一種中藥制劑，具有廣闊應用前景。其偶有靜滴注該液致過敏性休克、口舌干燥及煩熱感的不良反應［16］。但如何對參附注射液的深入研究推廣，使其臨床更加合理有效地科學應用，發揮其特有優勢是當務之急。真實世界研究（RWS）源于實用性臨床試驗。國外開展真實世界研究多應用于探討臨床干預措施或上市后藥品有效性和安全性，是一種新臨床理念，其研究者傾向于超大樣本量和廣泛受試人群基礎上開展長期評價，并注重有臨床意義的結局指標，注重數據采集、管理和分析過程，其更加接近患者接受治療的實際情況，可以為日常臨床環境下治療措施的有效性和安全性提供依據［17-18］。

本研究通過大樣本的真實世界研究，明確了參附注射液在臨床的實際用藥情況（人群特征、方法劑量、療程等）、參附注射液的藥品不良反應的的發生率、不良反應癥狀、處理及轉歸和不良反應發生主要因素等，為完善參附注射液推薦使用方案、修改產品說明書提供依據。通過綜合評價參附注射液安全性，得出科學的評價結論，能夠為醫藥行政管理部門的政策提供依據，指導臨床合理用藥，也為探索中藥注射劑上市后再評價的方法和模式提供了新的思路。參附注射液已廣泛應用于臨床，但由于參附注射液在真實世界研究中暴露的不良反應例數較少。其與不良反應關聯因素分析有限，因此僅具有參考意義。

真實世界研究為中醫藥研究提供了一個新的思路，從而可以避免中藥進行RCT研究中的過于客觀化、條件絕對等局限，充分發揮其“整體觀念”“辨證論治”的特點和優勢，在保持中醫特色的同時又不失中醫藥科研科學性，開展符合真實臨床情況的科研，推動中醫藥走出國門，走向世界［3］。但其由于所需要求樣本量大，耗資巨大等缺點仍舊需要進一步深入研究。

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R285.6文獻標志碼：A

1004-745X（2016）07-1450-02

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.07.066

2016-03-21）