移植后淋巴細胞增殖性疾病的中醫證治策略

吳順杰

(北京大學人民醫院血液病研究所，北京100000)

移植后淋巴細胞增殖性疾病的中醫證治策略

吳順杰

(北京大學人民醫院血液病研究所，北京100000)

根據中醫理論探討和制訂移植后淋巴細胞增殖性疾病(PTLD)的中醫病因病機、治則治法，提出臟腑功能失調為PTLD發病的內在因素，而痰、毒、瘀是PTLD發病的病理基礎，其中痰邪是貫穿PTLD病程的關鍵發病因素。疾病早期以邪實為主，痰、瘀、毒膠結不化，阻滯經絡，治療上重視豁痰解毒、化瘀散結。后期以肝脾腎虧損為主，治宜健脾補腎、化痰散結，并提出臨證治痰的策略。這些治療原則和方法體現了中醫“未病先防，既病防變”的策略思想，為中醫藥干預造血干細胞移植后并發癥的治療做出了有益的探索。

造血干細胞移植;移植后淋巴細胞增殖性疾病;中醫藥療法

移植后淋巴細胞增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorders，PTLD)是1組造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后發生的異質性淋巴細胞增殖性疾病，包括早期病變、多形性PTLD、單形性PTLD 3種病理類型，總體發病率為1%～2%［1］。其發病急、進展快、病情兇險、死亡率高，是嚴重威脅移植患者生命的惡性并發癥。目前臨床上常采用利妥昔單抗、減停免疫抑制劑、抗病毒治療、細胞因子、細胞免疫治療、放化療等治療措施，但效果均不理想。因此尋找和發現有效預防和控制PTLD，仍是移植學界亟待解決的難點之一。在本文中，筆者結合多年的研究和臨床體會，試從中醫角度探討中醫藥預防和治療PTLD的思路。

1 中醫對移植后淋巴細胞增殖性疾病病理過程的詮釋

目前認為，PTLD的發病主要是由于宿主免疫抑制狀態下T細胞功能低下甚至缺失、EBV感染的B細胞機會性過度增殖所致。移植后宿主缺乏特異性T細胞，免疫監視功能下降，EBV激活，病毒復制并感染B細胞。受EBV感染的B細胞不僅持續表達一定量的EBV基因編碼的產物，發生諸如BCL6突變、c-myc重排及p53的缺失等改變［2］，而且誘導產生高水平IL-6和IL-10。IL-6誘導EBV復制，促進EBV感染B細胞轉化并增殖成瘤，抑制感染細胞對凋亡的敏感性;IL-10促進感染B細胞無控生長、凋亡減少和腫瘤轉化，最終導致PTLD的發生［3］。上述研究結果為中醫學詮釋其病理過程提供了重要的研究基礎。

中醫學認為，臟腑功能失調為PTLD發病的病理基礎，痰毒瘀是PTLD發病的主要致病因素，其中痰邪貫穿疾病的始終。移植后，放療毒和藥物毒耗傷機體正氣，造成臟腑功能失調，尤以肺、肝、脾、腎功能失調為甚。肺主宣發肅降，通調水道，肝主疏泄，調暢全身氣機，推動氣血津液的正常運行。脾主運化水濕，為生痰之源，腎為水臟，主宰全身的水液代謝。如上述臟腑功能失調，肺失宣肅，肝失疏泄，脾虛健運失職，腎虛氣化失常，均可影響體內水液的代謝，造成津液運化失常，水濕內停，聚而成痰，痰濕水毒壅塞三焦，三焦氣機不利，血液運行失暢，痰、瘀、毒膠結不化、阻滯經絡，停聚于臟腑組織，稽留難消，發為本病。正如《諸病源候論·痰飲病諸候》云:“諸痰者，此由血瘀壅塞，飲水結聚而不消散，故能痰也。”疾病早期以邪實為主，此時痰濁流著經絡、臟腑，阻遏氣機，表現為淺表淋巴結腫大、胸悶納呆等氣滯痰凝之證，痰阻日久化熱，氣郁化火，形成痰熱之證，甚至痰火擾心或毒陷心包，引起高熱、神志昏迷等證。痰濁阻滯，氣機逆亂，血行受阻，日久漸成痰瘀互結之證。若失治誤治，熱毒爍灼，耗傷津液，燔灼氣血，加之放療毒、藥物毒消耗氣血，均可導致血枯津少，正氣漸衰，臟腑功能虛衰，傷及肝腎則消瘦、五心煩熱、潮熱盜汗、失眠健忘等肝腎陰虛之證;陰損及陽，損傷脾腎陽氣則呈現形寒怕冷、四末不溫、腹瀉水腫等脾腎陽虛之證。

綜上所述，PTLD的發生不外“痰、毒、瘀、虛”4個方面。臟腑功能失調為PTLD發病的病理基礎，痰、毒、瘀是PTLD發病的主要致病因素。疾病早期以邪實為主，痰、瘀、毒膠結不化，阻滯經絡，停于臟腑組織，稽留難消，日久正氣漸耗，呈邪盛正衰或邪正兩衰之勢，后期以臟腑虧損為主。整個病程中，痰邪是貫穿PTLD發生發展的關鍵發病因素，瘀血則是PTLD發展過程中必然出現的病理產物，同時也成為推動疾病發展的重要因素。臨證時應根據PTLD不同階段出現的病理主導因素及臨床證候特點，實施不同的辨證治療。

2 “未病先防”為中醫藥預防移植后淋巴細胞增殖性疾病的依據和策略

為預防PTLD的發生，有學者提出注射美羅華和淋巴細胞輸注(DLI)以清除EBV-DNA，并取得一定療效［4］。根據治未病思想，中醫也有相應策略預防PTLD的發生。根據上述中醫學分析，肺、肝、脾、腎功能失調，水液代謝失常，聚而生痰，進而形成血瘀、邪毒，三者相互膠結日久形成本病。由此可見，肺、肝、脾、腎功能失調在PTLD發病中起關鍵作用，這就為預防PTLD的發生提供了重要思路，即在PTLD發生前，通過宣肺、疏肝、健脾、補腎的方法，以杜絕痰濁、瘀血、邪毒3種致病因素的產生，從而可有效預防PTLD的發生。臨證時可根據證候特點之不同，實施不同的預防措施。如出現以咳嗽咯痰、流涕等肺失宣降為主，給予荊芥、防風、羌活、薄荷等宣肺解表藥物積極促邪外出;如出現脅脹脘悶、善太息、情緒不寧等肝氣郁滯為主，給予四逆散或五磨湯;如出現脅痛食少、不思飲食、腹脹便溏等肝脾不和為主，給予逍遙丸或六君子丸;如出現以腰膝酸軟、手足心熱、舌紅少苔、脈弦細數等肝腎陰虛為主，給予一貫煎或六味地黃丸;如出現腰膝冷痛、畏寒肢冷、神倦乏力、便溏、舌質淡、脈沉弱等腎陽虛為主，給予金匱腎氣丸或附子理中丸。

3 “既病防變”為中醫藥治療移植后淋巴細胞增殖性疾病的策略和方法

臨床上PTLD常發生于移植后6個月，也可早至移植后數周或晚至移植后數年，其臨床癥狀及體征多種多樣，可累及所有器官系統。常見癥狀如反復發熱、乏力、消瘦、淋巴結進行性腫大、腹痛、嘔吐或腹瀉、肝脾腫大、皮膚結節或腫塊，可累及中樞神經系統，甚至導致多臟器功能不全。臨證治療PTLD時，疾病早期常以邪實為主，其發病急、進展快、變化多端，治療應重視豁痰解毒、化瘀散結、宣肺解表。日久病邪漸衰、正氣消耗，后期以脾腎虧損為主，治療以健脾補腎、化痰散結。根據PTLD不同階段呈現“痰、瘀、毒、虛”的輕重不同，臨證時可分為以下5種基本類型。

3.1 氣滯痰凝

由于情志不遂、肝氣郁結、氣機失暢、木乘侮土、脾虛失運、津液停聚、濕濁內生、蘊久化痰、阻結經絡組織所致。癥見頸項部、鎖骨上、腋下、腹股溝淋巴結腫大，肝脾腫大，脅脹脘悶，納差便溏，心煩欲嘔，舌淡紅、苔膩、脈弦，治以疏肝解郁、化痰散結，方用逍遙散合滌痰湯加減。方中青皮、川楝子、郁金、香附、薄荷疏肝行氣，黨參、茯苓、黃芪健脾運濕，貓爪草、浙貝母、夏枯草散結消腫，半夏、天南星、海浮石化痰散結，山慈菇、穿山甲、海藻、昆布消痰軟堅。

3.2 痰瘀膠結

由于痰濁內阻日久，三焦氣機不利，血液運行不暢，氣血痰相互膠結、阻結臟腑經絡所致。癥見淺表淋巴結腫硬、色暗、疼痛夜間尤甚，腹內積塊漸大變硬，面色晦暗，形體消瘦，舌暗紅、苔薄、脈細澀，治以活血解毒、化痰散結，方用導痰湯合膈下逐瘀湯加減。方中三棱、莪術、紅花、三七、沒藥、乳香活血化瘀，穿山甲、桂枝、僵蠶化痰通絡，制南星、黃藥子、海藻、昆布、夏枯草、牡蠣化痰軟堅，礞石、皂礬攻逐痰邪。

3.3 毒邪熾盛

由于痰濁內結，郁久化熱，痰熱互結，燔灼氣血，或正氣未復，感受外邪所致。癥見發熱甚至高熱、咽痛、淺表淋巴結腫大、肝脾腫大，或腹痛腹瀉，甚至神昏抽搐、口干煩躁、便秘尿少、舌紅、苔黃燥、脈滑。因于痰熱者治以清熱解毒、化痰軟堅，方用黃連溫膽湯加減。方用黃連、膽南星清熱化痰，半夏、陳皮、茯苓燥濕化痰散結，白花蛇舌草、重樓、山慈菇清熱解毒，生地黃、玄參、丹皮、赤芍涼血活血解毒，黃藥子、貓爪草、蜂房散結解毒。因于外感者治以宣肺解毒、化痰散結，方用麻杏苡甘湯或荊防敗毒散加減。方用連翹、金銀花、荊芥、防風、羌活宣肺解毒，杏仁、柴胡宣散風邪，獨活、白前、桔梗祛濕化痰。如毒陷心包，或痰擾心神出現神昏、抽搐、高熱等癥狀，可給予安宮牛黃丸、紫雪丹或至寶丹吞服。

3.4 肝腎陰虛型

由于患病日久，痰瘀毒邪消耗陰血，下及肝腎，或素體肝腎不足、虛火灼津、煉液為痰、陰虛血滯所致。癥見淺表淋巴結腫大且質硬，或肝脾腫大、五心煩熱、午后潮熱、盜汗、腰膝酸軟、失眠多夢、頭暈眼花、形體消瘦、舌紅、苔少脈沉細，治以補益肝腎、養陰解毒，方用大補陰丸合一貫煎加減。其中生地、山藥、山茱萸補養肝腎，龜板、鱉甲、枸杞子滋陰補腎，女貞子、旱蓮草填補肝腎之陰，知母、黃柏清虛熱，夏枯草、地骨皮散結退熱。

3.5 脾腎陽虛

脾腎陽虛多由于脾腎陽虛、脾失運化、腎失開闔、膀胱氣化不利、水濕內停、痰濁阻滯經絡所致。癥見淺表淋巴結腫大，或肝脾腫大、質硬難消，伴面白無華、腹痛喜按、得溫痛減、畏寒肢冷、食少便溏、小便清長、夜尿頻、雙下肢水腫、舌淡、苔白滑、脈沉細，治以溫陽散寒、化痰散結，方用陽和湯合真武湯加減。方中附子、仙茅、淫羊藿溫陽補腎，天南星、半夏燥濕化痰，煅牡蠣、荔枝核、海藻、昆布消痰軟堅，干姜、生姜、茯苓、白術溫中健脾祛濕。

4 臨證治療PTLD的策略與體會

根據上述分析，痰邪是貫穿PTLD整個病程的關鍵致病因素，因此治痰是防止疾病發作、控制病情發展的重要手段，臨證時治痰需要注意以下兩點。

4.1 結合病位病性治痰

患者淋巴結組織增生腫大的部位不同，治痰方法應有所不同。如患者以頸項、腋窩淋巴結腫大為主，多為痰火阻滯少陽膽經，宜清膽泄火、化痰散結，方用龍膽瀉肝湯加減;若以腹般溝淋巴結腫大為主，多為肝經氣郁痰凝所致，宜疏肝解郁、行氣化痰，方用二陳湯合天臺烏藥散加減;若以縱膈淋巴結腫大為主，多為氣郁痰結于胸膈所致，宜寬胸理氣、豁痰散結，方用大陷胸湯加減;若以肝脾腫大為主，為痰凝血瘀伏于肝脾，宜豁痰化瘀、軟結散結，方用五海郁金丸合皂礬丸加減;如淺表淋巴結彌漫腫大、質韌、日久不消為頑痰停阻臟腑經絡所致，宜攻逐痰邪，方用礞石滾痰丸加減。此外，痰有寒、熱、燥、濕、風不同性質之分，臨證時應選用不同的化痰中藥。如寒痰宜選用荔枝核、桂枝、茯苓等溫化寒痰，痰熱宜選用浙貝母、夏枯草、黃藥子、膽南星、貓爪草等清熱化痰;濕痰宜選用半夏、陳皮、茯苓等燥濕化痰;燥痰宜選用玄參、生地、枇杷葉、百合等潤燥化痰，風痰宜選用皂角、天南星、天麻等息風化痰。

4.2 結合臟腑功能治痰

PTLD的治療雖以宣肺、疏肝、健脾、補腎為主，然痰邪的產生也與心、三焦功能的失調密切相關，治療除重視肺肝脾腎外，也應重視心、三焦功能的調理。心為陽中之陽，心陽不僅推動和溫煦血液，而且人體津液的正常輸布代謝也依靠心陽的溫運和氣化。若心陽不足，不能下溫腎水則氣化失職、水氣內停;火不溫土則脾陽衰微、運化失職;上焦陽虛，肺失宣降則水液內停、濕聚成痰。此外，肺脾肝腎位居上、中、下三焦，這些臟腑功能能否正常發揮，有賴于三焦氣化功能是否正常。三焦氣化有常，氣機升降有序，則痰濁不治而愈。如三焦氣化不利，肺肝脾腎調節水液代謝的功能難以正常發揮，造成氣血津液運行不暢，形成氣滯、血瘀、痰聚，從而使病情更加復雜難治。因此本文在治療PTLD時，雖強調宣肺、疏肝、健脾、補腎，但也需注重振奮心陽、宣暢三焦的治療。

5 結語

總之，移植后淋巴細胞增殖性疾病預后差、病死率高。隨著治療手段的不斷進步，PTLD病死率雖有所下降，但長期生存率仍不容樂觀，因此它是造血干細胞移植領域亟待解決的疑難問題之一。開展對PTLD的中醫病因病機、致病因素及辨證治療的探討，無疑為發現有效治療PTLD的中醫藥提供一些思路，為臨床指導用藥做出有益的探索，具有重要的理論意義和現實意義。

［1］Shapiro RS，McClain K，Frizzera G，et al.Epstein-Barr virus associated B cell lymphoproliferative disorders following bone marrow transplantation［J］.Blood，1988，71:1234-1243.

［2］Loren AW.Tsai DE.Post-transplant lymphoproliferative disorders［J］.Clin Chest Med，2005，26:63 l-645.

［3］Nepomuceno RR，Balatoni CE，NatkunamY，et al.Rapamycin inhibits the interleukin 10 signal transduction Pathway and the growth of Epstein-Barr virus B-cell lymphomas［J］.Cancer Res，2003，63(15):4472-448.

［4］vanEsser JW，Niesters HG，Van Der Holt B et al.Prevention of Epstein-Barr virus-lymphoproliferative disease by molecular monitoring and Preeptive rituximab in high risk patients after allogenetic stem cell transplantation［J］.Blood，2002，99:4346-4369.

Treatment Strategy of Chinese Medicine on the Diseases of Lymphocytes Proliferation after Transplantation

WU Shun-jie
(Department of Hematology of Peking university people hospital，Beijing 100000，China)

In the article， the writer tried to make clear chinese medical mechanism of post transplant lymphoproliferative disorders(PTLD) ．Based on this，the writer held that Organs dysfunction produce phlegm evil，toxin，and blood stasis，which are three main pathogenic factors of PTLD．Phlegm evil，toxin，blood stasis held advantages in early stage，which take interaction on lymphatic tissue．Therefore，clearing phlegm，detoxification，promoting blood circulation and removing blood stasis are three therapeutic methods in early stage．Deficiency of liver，spleen and kidney are dominant in later stage，accordingly，dispersing stagnated liver qi and strengthening the spleen and kidney are important therapeutic methods in later stage．In the last of this article，the writer has discussed how to eliminate phlegm well in clinic practice．These conclusions have significance and can help to avoid occurance of PTLD and how to remedy the disease well after PTLD happened．

Hematopoietic stem cells transplantation;Post transplant lymphoproliferative disorders;Chinese medicine therapy

R222.19

:A

:1006-3250(2016)05-0645-03

2015-10-04

吳順杰(1972-)，男，河南西峽人，主任醫師，醫學博士，碩士研究生導師，從事造血干細胞移植的中醫藥研究。